《Frontiers in Immunology》：The role of macrophages in radiation-induced lung injury: from pathological mechanisms to therapeutic targets
放射性肺损伤（RILI）是胸部放射治疗（RT）的主要剂量限制性毒性，其发生发展与巨噬细胞的功能调控密切相关。RT可显著调节巨噬细胞的募集与功能状态：早期巨噬细胞主要以促炎性M1表型为主，释放大量炎症因子加重肺组织损伤；晚期则向促纤维化M2表型转化，促进成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）沉积及上皮-间质转化（EMT），推动肺纤维化进展。此外，RT诱导的代谢重编程显著影响巨噬细胞功能，表现为糖、脂、氨基酸代谢紊乱及线粒体功能障碍，进一步巩固表型极化与功能异质性。上述复杂机制为RILI的巨噬细胞靶向治疗提供了多元化策略，包括表型调控、代谢干预、递药系统开发及联合治疗等，展现出减轻RILI的新潜力。然而，免疫检查点抑制剂的广泛应用加剧了RILI防治难度，亟需探索安全有效的干预措施。
1 引言
胸部肿瘤全球发病率与死亡率居高不下，放射治疗是其核心治疗手段，但不可避免损伤正常肺组织。RILI定义为辐射暴露后正常肺实质的系列病理改变，发生率高达31.4%，临床分为急性期（放疗后1–6个月，即放射性肺炎RP）与慢性期（放疗后6–24个月，以放射性肺纤维化RILF为特征）。当前RILI治疗依赖长期糖皮质激素、免疫抑制剂及抗纤维化药物，但糖皮质激素易诱发骨质疏松、高血压及水钠潴留，免疫抑制剂可导致严重感染、骨髓抑制及器官毒性，吡非尼酮与尼达尼布等抗纤维化药物的循证证据尚不充分。因此，阐明RILI病理生理机制并挖掘新治疗靶点具有重要临床价值。
RILI涉及固有免疫与适应性免疫细胞的复杂互作：T细胞应答呈阶段与亚群依赖性，胸部照射诱导局部及系统性CD4+FoxP3+调节性T细胞（Treg）富集，早期可抑制过度炎症，而持续活化则通过分泌TGF-β1、激活EMT及促纤维化信号促进RILF；Th1/Th17平衡影响炎症向纤维化转化。B细胞在RILI中的直接因果作用尚不明确，但Breg/B10细胞可能连接免疫抑制与纤维化重塑。巨噬细胞作为高可塑性固有免疫哨兵，是肺微环境的核心调控者，衔接辐射组织损伤与适应性免疫应答，通过动态表型重编程耦合急性炎症期与慢性纤维化期——M1巨噬细胞发挥促炎与抗纤维化效应，M2巨噬细胞呈现抗炎与促纤维化作用。本综述系统阐释RT诱导巨噬细胞重编程的机制，梳理RT触发信号对巨噬细胞的募集活化、时序性信号转导、表观遗传与代谢程序驱动极化及功能异质性的调控路径，揭示巨噬细胞中心的治疗靶点与合理联合策略，为开发有效巨噬细胞靶向治疗方案、深化RILI分子机制与病理生理学认知及推动基础研究临床转化提供新思路。
2 放射诱导免疫微环境中巨噬细胞重编程
2.1 放射治疗促进巨噬细胞募集与活化
RT后肺组织可见广泛巨噬细胞浸润与聚集，支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞占比显著升高，是优势浸润免疫细胞群之一，小鼠模型中肺巨噬细胞数量与RILI严重程度呈强正相关。RT诱导巨噬细胞募集的机制主要包括以下通路：
2.1.1 直接辐射损伤诱导损伤相关分子模式释放
RT诱导RILI的核心机制为DNA双链断裂（DSB）及氧化应激触发的间接损伤，导致肺泡上皮细胞（AEC）与血管内皮细胞（VEC）凋亡、坏死及坏死性凋亡，伴随高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、胞外ATP、核DNA/线粒体DNA片段、钙网蛋白等损伤相关分子模式（DAMP）大量释放。HMGB1结合巨噬细胞表面TLR4，通过MyD88激活IRAK1/4，触发NF-κB与MAPK通路，促进促炎细胞因子与趋化因子分泌以招募巨噬细胞；亦可结合晚期糖基化终产物受体（RAGE）激活相同通路并上调巨噬细胞迁移所需黏附分子。胞外ATP结合嘌呤受体P2X7触发NLRP3炎症小体组装，通过切割caspase-1上调促炎因子增强巨噬细胞浸润，亦可与P2Y2受体互作诱导巨噬细胞向死亡细胞位点定向迁移。辐射损伤导致的胞质DNA片段激活DNA感受器cGAS，促进cGAMP合成并激活干扰素基因刺激因子（STING），通过TBK1与IRF3促进I型干扰素及相关趋化因子表达，最终增强巨噬细胞募集与浸润。
2.1.2 ROS依赖性脂质过氧化与促迁移信号
RT后组织产生大量活性氧（ROS），除直接损伤AEC与VEC释放DAMP招募巨噬细胞外，还可通过其他机制发挥作用。过量ROS诱导肺组织氧化应激，触发脂质过氧化，生成的4-羟基壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）等活性醛类可作为氧化特异性表位被巨噬细胞清道夫受体SR-A1识别，促进巨噬细胞活化、增殖及向受照组织浸润。此外，胞内ROS生成与持续氧化应激可激活PI3K/Akt通路，PI3K信号介导的促炎细胞因子参与巨噬细胞迁移与黏附过程，对巨噬细胞向炎症区域募集浸润至关重要。
2.1.3 趋化因子分泌驱动巨噬细胞募集活化与炎症级联放大
RT可上调多种趋化因子并通过特定机制增加巨噬细胞浸润：促进肿瘤细胞分泌集落刺激因子-1（CSF-1），结合巨噬细胞表面CSF-1R触发受体二聚化与自磷酸化，激活下游信号级联调控巨噬细胞迁移、增殖与存活；通过激活cGAS-STING通路上调CCL2，结合巨噬细胞表面CCR2（亦可结合CCR1、CCR4、CCR5）诱导巨噬细胞大量浸润；诱导基质细胞通过STING通路上调CCL5，促进CCR5+巨噬细胞招募；通过诱导缺氧上调基质细胞衍生因子-1（SDF-1/CXCL12），结合CXCR4实现巨噬细胞募集；胸部RT还可诱导小鼠肺组织CCL3升高，通过结合CCR1吸引巨噬细胞至受照部位。上述信号轴共同形成强大趋化因子梯度，不仅招募巨噬细胞，还可原位功能“许可”。
2.1.4 巨噬细胞来源趋化因子维持正反馈环路
RT可促进募集的巨噬细胞释放趋化因子，招募更多巨噬细胞。受照肺中肺泡巨噬细胞（AM）产生的CCL22/CCL17结合CCR4，吸引更多单核细胞并使其向促纤维化程序倾斜；低剂量RT后出现高表达CCL8的独特巨噬细胞亚群，促进继发性巨噬细胞浸润；巨噬细胞分泌的IL-8亦可诱导CSF-1生成，形成正反馈环路进一步促进巨噬细胞募集。
2.1.5 辐射导致血管通透性增加与免疫细胞外渗
RT直接损伤肺泡-毛细血管屏障：上皮层中，RT诱导DSB、激活ATM并磷酸化p53，最终导致I型肺泡上皮细胞（AT I）凋亡/衰老及II型肺泡上皮细胞（AT II）代偿性增殖与异常分化；同时ROS通过氧化应激下调E-钙黏蛋白等上皮紧密连接蛋白，破坏屏障完整性。基底膜层出现碎片化、板下水肿及细胞脱落，丧失对上皮与内皮的结构支撑。内皮层中，RT直接诱导内皮细胞凋亡与脱落，激活ADAM10蛋白酶以剂量依赖性方式切割VE-钙黏蛋白，破坏内皮黏附连接，增加大分子渗漏。继发炎症级联进一步加剧渗漏：RT诱导DAMP通过TLR4/NF-κB通路诱导TNF-α与IL-1β表达，削弱内皮紧密连接，加重中血管渗漏与水肿；浸润中性粒细胞脱颗粒释放基质金属蛋白酶-9（MMP-9），直接降解基底膜IV型胶原，破坏上皮-内皮物理支撑；RT诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达上调，抑制纤溶并促进微血栓形成，恶化灌注并利于额外免疫细胞外渗。
2.2 放射治疗调控时序依赖性巨噬细胞表型极化
巨噬细胞在RILI进程中呈现显著可塑性，表型呈阶段依赖性非二元特征，随疾病进展动态转换，对维持组织稳态至关重要。RT后肺组织驻留巨噬细胞与单核细胞来源巨噬细胞可异常活化并向M1表型极化，持续应激下分化为M2巨噬细胞，辐射驱动极化的核心通路包括：
2.2.1 直接辐射损伤促进巨噬细胞向M1表型极化
辐射诱导的细胞坏死与免疫感知系统激活启动并维持多条经典与非经典炎症通路，共同促进M1极化：RT直接诱导DSB，胞质释放的dsDNA被cGAS识别，激活cGAS-STING通路，驱动TBK1-IRF3轴介导I型干扰素（如IFN-β）与炎症因子表达，最终促进巨噬细胞趋化与M1活化；RT诱导损伤/死亡细胞释放DAMP，通过HMGB1/TLR4/MyD88通路上调趋化因子表达，激活JNK通路并诱导NF-κB/AP-1转录因子活化，促进M1极化；血清淀粉样蛋白A（SAA）在分割X线胸部照射模型中显著升高，结合巨噬细胞膜FPR2受体，通过FPR2-Rac1-NF-κB通路活化巨噬细胞并促进M1极化；RT早期局部IFN-γ浓度升高，可通过JAK-STAT1通路进一步增强M1极化。
2.2.2 ROS的双相效应：早期诱导M1极化、晚期诱导M2复极化
RT后早期快速爆发的ROS驱动M1极化：ROS通过ATM-Chk2通路磷酸化丙酮酸激酶M2（PKM2）并上调p21，通过促进糖酵解与细胞周期阻滞支持M1极化；NOX2来源的ROS激活ATM并稳定IRF5，驱动巨噬细胞促炎性M1表型；铁死亡在急性RILI中起关键作用，铁过载诱导的高ROS通过增强p300/CBP活性、促进p53乙酰化推动M1极化；放射诱导氧化应激上调SENP3以稳定HIF-1α并促进PKM2表达，助力M1极化与促炎因子生成。
RT后期持续存在的ROS可促进巨噬细胞向M2表型复极化：AM中抑癌蛋白PDLIM2的表达可被ROS激活的转录抑制因子BACH1下调，导致转录因子STAT3组成性活化，驱动AM M2极化；NOX4诱导的ROS通过ROS/PI3K/Akt信号通路上调细胞因子生成，招募巨噬细胞并诱导M2极化；氧化应激触发肿瘤细胞铁死亡，释放KRASG12D蛋白外泌体，被巨噬细胞通过AGER摄取后激活STAT3信号与脂肪酸氧化（FAO），促进M2极化。
2.2.3 趋化因子重编程驱动巨噬细胞从M1向M2表型复极化
RT早期，组织与肿瘤来源趋化因子诱导M1极化：受照上皮细胞分泌CCL7，结合巨噬细胞表面CCR1/2/3或CCR5/10，在招募巨噬细胞的同时促进M1极化；电离辐射（IR）选择性增加CXCL10生成，通过结合巨噬细胞表面CXCR3，经CXCL10-CXCR3轴驱动M1极化；辐射亦可上调CCL2水平，促进巨噬细胞招募与M1极化。
RT晚期，持续暴露于辐射微环境产生免疫抑制信号促进M2极化：受照肿瘤细胞分泌的CCL2可招募肿瘤相关巨噬细胞（TAM）前体，同时通过CCL2-CCR2轴诱导现有M1巨噬细胞向M2状态极化；受照肿瘤细胞高表达CCL5，结合巨噬细胞表面CCR5后通过上调SOCS3、抑制STAT3通路诱导M2极化；CXCL12（SDF-1）是RT后巨噬细胞M2极化的另一关键趋化因子，阻断CXCL12-CXCR4轴可有效阻止巨噬细胞浸润与M2极化。
2.2.4 表观遗传调控驱动巨噬细胞表型转换
IR早期，表观遗传修饰促进M1极化：IR诱导DNA甲基转移酶3β（DNMT3B）表达，通过甲基化PPARγ1启动子激活NF-κB通路，诱导M1极化；IR亦可通过DNMT1介导SOCS1启动子高甲基化，导致SOCS1表达缺失，负调控JAK2/STAT3通路活化，进一步促进M1表型形成。
长期暴露于IR后，持续照射通过独特表观遗传通路促进M2极化：IR激活AMPK，一方面通过下调KDM5A增加CD47启动子H3K4甲基化，另一方面通过抑制HDAC7增加CD47启动子H3K27乙酰化，双重修饰上调CD47以促进M2极化；IR可上调甲基结合蛋白（MeCP2），通过增强IRF4表达驱动M2极化；IR诱导β-连环蛋白（β-catenin）转录活性增加，激活Wnt/β-catenin通路，通过上调STAT3、激活JAK/STAT信号促进M2极化。
2.2.5 免疫微环境内互作诱导巨噬细胞重编程
RT早期，免疫微环境中辅助性T细胞主导M1极化：Th1细胞分泌IFN-γ，结合巨噬细胞表面IFNGR并激活JAK/STAT1通路，促进M1极化；发生RP的患者RT后Th17细胞增多，其分泌的IL-17可通过MCP-1依赖性JAK/STAT3通路进一步促进M1极化。
RT晚期，免疫微环境中多类细胞协同分泌因子诱导M2极化：Th2细胞分泌的IL-4与IL-13通过STAT6（Tyr641）磷酸化诱导M2极化；Treg细胞分泌TGF-β与IL-10，同时抑制Th17应答，共同促进M2极化；大剂量照射后的癌症相关成纤维细胞（CAF）通过CCL2-CCR2通路促进M2极化；辐射诱导的衰老成纤维细胞分泌IL-33，结合巨噬细胞表面ST2受体驱动M2转化；肺癌细胞IR后分泌的外泌体miR-4655-5p通过影响趋化因子活性与细胞因子信号通路促进巨噬细胞增殖与M2极化。
2.3 放射治疗通过代谢重编程调控巨噬细胞功能
RT重塑受照环境的糖、脂、氨基酸及线粒体代谢，巨噬细胞整合上述信号以稳定其表型与效应功能。
2.3.1 放射治疗通过调控糖代谢影响巨噬细胞表型
RT显著改变局部组织微环境代谢状态，最显著的特征为Warburg效应增强，提升肿瘤及周围正常组织乳酸水平。乳酸经单羧酸转运蛋白1（MCT1）进入巨噬细胞后，可调控多种激酶与转录因子活性，通过激活ERK/STAT3信号通路直接促进M2极化，抑制该通路可逆转乳酸诱导的M2极化效应。G蛋白偶联受体132（GPR132）是巨噬细胞表面感知乳酸的特异性受体，可特异性介导乳酸诱导的M2活化，乳酸通过GPR132/cAMP/PKA通路促进M2极化。此外，肿瘤细胞释放的乳酸显著促进肿瘤微环境（TME）酸化，酸性环境可增强IL-4驱动的巨噬细胞表型，诱导其向促肿瘤M2表型转化；乳腺癌细胞分泌的乳酸还可通过Nrf2介导机制升高巨噬细胞内ROS水平，最终诱导M2极化。
2.3.2 放射治疗扰乱脂质代谢进而影响巨噬细胞极化
RT对脂质代谢的影响复杂，巨噬细胞功能改变亦具双向性：常规放疗增加氧化低密度脂蛋白（oxLDL）生成，进一步激活PI3K/AKT/mTOR通路，阻断巨噬细胞自噬并导致p62蛋白积累，最终诱导M1极化。
另一方面，常规放疗可通过ROS诱导的氧化应激增强PPARγ活性：PPARγ可结合促炎基因启动子并抑制NF-κB转录因子活性，阻断M1极化；亦可通过JAK2/STAT6通路促进IL-4诱导的M2极化；FLASH放疗通过消除脂质过氧化物酶表达减少PPARγ活化，从而抑制M2极化。此外，RT可显著诱导转录因子固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）表达与活化，不仅促进TME中游离脂肪酸（FFA）积累，驱动巨噬细胞向免疫抑制、促肿瘤M2极化，还通过诱导从头脂肪生成（DNL）、消耗NADPH及升高胞内ROS强化M2极化。
2.3.3 放射治疗调控氨基酸代谢进而调节巨噬细胞极化
RT可上调谷氨酰胺代谢以满足细胞能量需求：谷氨酰胺经转运蛋白进入细胞后，经谷氨酰胺酶（GLS）、谷氨酸脱氢酶（GLUD）及丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶（TA）转化为α-酮戊二酸（α-KG）。一方面，α-KG增强脂肪酸氧化（FAO）与氧化磷酸化（OXPHOS）能力，通过JMJD3介导的组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）去甲基化促进M2极化；另一方面，以脯氨酰羟化酶域（PHD）酶依赖性方式抑制NF-κB通路活化，限制M1极化。此外，谷氨酰胺代谢生成的谷胱甘肽（GSH）可清除ROS，维持TME稳定性，助力M2极化。
2.3.4 放射治疗通过诱导线粒体功能障碍改变三羧酸循环调控巨噬细胞极化
RT通过诱导细胞氧化应激、损伤线粒体、改变线粒体三羧酸（TCA）循环及积累特定代谢产物调控巨噬细胞极化：IR可下调microRNA介导的琥珀酸脱氢酶（SDH）表达，导致琥珀酸积累，胞外释放的琥珀酸特异性结合巨噬细胞表面琥珀酸受体1（SUCNR1/GPR91），激活PI3K通路并显著上调HIF-1α表达，最终促进M2极化。此外，RT可显著提升TME中衣康酸水平，衣康酸抑制SDH活性，导致Hif-1α/NLRP3信号通路下调，促进AM从M1向M2表型转化。
3 巨噬细胞对放射性肺炎的不良效应
3.1 急性炎症期
3.1.1 炎症启动与放大
RILI急性期，巨噬细胞在炎症应答启动与放大中发挥核心作用：辐射诱导DNA损伤与氧化应激激活AM，并促使外周单核细胞向肺迁移分化为M1型促炎巨噬细胞。活化M1巨噬细胞高表达CD86、iNOS与MHC-II，释放大量IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，形成“细胞因子风暴”，显著加剧肺泡-毛细血管屏障破坏与局部水肿。研究显示，通过选择性清除肺巨噬细胞抑制上述促炎因子分泌，可降低肺泡通透性、减轻肺水肿与组织结构损伤。同时，辐射与缺氧条件下巨噬细胞产生大量ROS：一方面进一步诱导受照组织释放IL-1、IL-4、IL-6、TNF-α等参与RP发生的细胞因子；另一方面局部ROS积累导致VEC损伤、功能障碍与连接破坏，允许炎症细胞穿越内皮屏障，加剧组织炎症与肺泡屏障破坏。
3.1.2 炎症因子驱动的正反馈
IR可选择性诱导小鼠巨噬细胞生成CXCL10，并在肿瘤细胞存在时显著增加巨噬细胞CCL2分泌。肺癌患者RT后外周血与肺组织CXCL10水平升高，可增强T细胞肺浸润以激活细胞毒性免疫；辐射上调的CCL2亦介导T细胞、中性粒细胞与单核细胞招募。招募的免疫细胞可通过释放效应分子加剧肺损伤：中性粒细胞释放的MMP-9可降解肺泡基底膜与表面活性物质，破坏肺泡-毛细血管屏障，导致肺泡塌陷与蛋白漏入肺泡腔，进一步加重肺水肿。此外，免疫细胞过度聚集可触发细胞因子风暴，导致炎症介质与ROS大量释放，造成肺实质损伤并恶化肺部炎症。
3.1.3 抗原呈递与自身免疫
辐射导致细胞坏死与DNA损伤，释放氧化脂质、凋亡细胞碎片、线粒体组分等大量自身抗原，被肺巨噬细胞摄取并呈递给T细胞。研究显示，RT后巨噬细胞抗原呈递功能显著上调，AM与单核细胞来源巨噬细胞可通过高表达CD1b分子或Mincle受体参与抗原识别，诱导持续Th1/Th17应答以加剧慢性炎症。据此推测，RILI中M1巨噬细胞很可能通过MHC-II或CD1相关机制，将损伤组织释放的自身抗原呈递给T细胞，进而激活Th1/Th17应答，触发持续性免疫炎症与自身免疫损伤，提示抗原呈递与T细胞共刺激轴可作为潜在干预靶点。
3.2 慢性纤维化期
3.2.1 修复失衡
RILI慢性纤维化期，M2型巨噬细胞活化并分泌VEGF、PDGF等生长因子及TGF-β、IL-10等抗炎因子，在内皮细胞再生中发挥关键作用，促进受损血管修复与基质重建。研究显示，受照内皮细胞可分泌Jag1，激活巨噬细胞表面Notch信号通路诱导M2极化，进而形成巨噬细胞-内皮细胞双向互作网络。该网络虽维持血管完整性并促进再生，但过度活化可导致病理性修复，加剧纤维化进程。
3.2.2 细胞外基质沉积
RILF进程中，M2巨噬细胞分泌TGF-β、PDGF、IL-13等多种促纤维化因子，其中TGF-β为核心促纤维化因子，可被辐射诱导的ROS激活并通过TGF-β/Smad通路发挥作用：一方面激活成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及I型、III型胶原（COL1/III）表达，驱动胶原持续生成；另一方面增加组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）表达，使MMP/TIMP平衡向细胞外基质（ECM）沉积倾斜。临床前RILI模型证实，抑制M2巨噬细胞极化可有效限制成纤维细胞活化与胶原积累，减轻纤维化程度。
3.2.3 上皮-间质转化
RILI慢性纤维化期，M2巨噬细胞分泌的TGF-β1是诱导AEC EMT的关键因子：TGF-β1激活经典SMAD2/3信号通路，并可能与Wnt/β-catenin等通路协同，促使AEC II向成纤维细胞样特性细胞转化，进而分化为肌成纤维细胞，分泌大量ECM导致组织纤维化持续进展。此外，TGF-β还可上调IGFBP7表达，通过ERK信号通路进一步增强EMT进程。因此，靶向TGF-β/Smad信号通路逆转EMT已成为延缓RILF的潜在治疗策略。
4 巨噬细胞靶向治疗策略
4.1 抑制募集
靶向单核细胞-巨噬细胞趋化过程是RILI治疗的重要策略：CCL2结合CCR2激活JAK/STAT、AP-1、p38/ERK、MAPK、NF-κB等多条通路，调控趋化与炎症相关基因表达，促进单核细胞向肺组织迁移并分化为巨噬细胞。临床前研究显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型中阻断CCL2可显著改善小鼠肺功能、减轻肺泡结构破坏，为应用CCR2小分子拮抗剂PF-04136309与人源抗CCL2单抗Carlumab抑制单核细胞肺招募治疗肺纤维化提供依据。CCL5-CCR5信号通路在RILI与急性肺损伤（ALI）中也发挥关键作用，ALI模型中肺组织CCR5表达显著上调，中和CCL5可明显减少白细胞浸润并发挥肺保护作用；CCR2/CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc可在体内显著减少单核细胞/巨噬细胞招募，改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型的肝脏炎症与纤维化，为肺纤维化治疗提供参考。此外，靶向细胞因子亦展现前景：TGF-β作为RILI关键病理因子，其信号激活加剧RP与后续RILF，胸部RT后应用TGF-β受体I激酶抑制剂Galunisertib可减少肺组织胶原沉积与巨噬细胞浸润，显著减轻肺部炎症与纤维化。
4.2 表型调控
靶向巨噬细胞表型调控是干预RILI的潜在方向：CSF-1/CSF-1R信号通路通过激活下游PI3K/AKT通路调控巨噬细胞存活与M2极化，临床前研究显示CSF-1R抑制剂（如PLX3397、BLZ945）可促进TAM凋亡，降低CD206、IL-10等M2标志物表达，减弱M2样巨噬细胞促纤维化效应以缓解RILF；抗CSF-1R单抗BC006可显著减少肺内炎症细胞数量，延缓纤维化进展并改善肺功能指标。PPARγ作为巨噬细胞关键核受体转录因子，其激动剂罗格列酮可抑制香烟烟雾诱导的M1极化，降低COPD小鼠模型肺内M1/M2比值，减轻气道炎症与肺功能损伤。尽管PPARγ激动剂与CSF-1R抑制剂在RILI模型中的研究仍有限，但二者在减轻早期过度炎症、改善晚期肺组织重构方面均展现应用前景。
4.3 代谢干预
代谢干预方面，二甲双胍作为经典代谢调节剂，可通过激活AMPK信号通路、抑制PFKFB3等糖酵解关键酶重塑细胞能量代谢。ALI模型中发现，二甲双胍可降低巨噬细胞中促炎细胞因子水平，升高抗炎细胞因子IL-10水平，同时下调M1型标志物iNOS表达、上调M2型标志物Arg1表达，减轻肺组织病理损伤。鉴于IR可导致氧化损伤，具有抗氧化活性的纳米颗粒成为新策略：CeO2/Mn3O4复合纳米晶与Co-Mn复合氧化物纳米颗粒可高效清除多种ROS，抑制过度活化的NF-κB炎症信号通路，减少肺巨噬细胞促炎细胞因子分泌，保护肺组织免受辐射氧化损伤。尽管二甲双胍与纳米疗法多在ALI或肺纤维化模型中研究，但其巨噬细胞调控机制为RILI防治提供重要参考。
4.4 递药系统
利用巨噬细胞逃逸免疫识别、向炎症区域迁移的特性，以巨噬细胞膜包裹纳米颗粒可显著提升药物靶向性：介孔聚多巴胺纳米颗粒经巨噬细胞膜包裹后递送贝母碱，构建的MM@mPDA-PM NPs可靶向蓄积于受损肺组织，通过下调NF-κB与JAK/STAT通路促进巨噬细胞M2极化，发挥抗炎效应；巨噬细胞膜包被纳米颗粒递送虾青素，可蓄积于受损肺组织，清除ROS、上调Nrf2抗氧化通路并抑制促炎介质释放；利用M2巨噬细胞膜的天然归巢特性包裹ROS响应性纳米颗粒，构建的可吸入仿生纳米平台（M2M-SNPs）可靶向递送至炎症肺组织，清除ROS并中和细胞因子，显著改善炎症浸润与肺水肿。上述研究为利用巨噬细胞相关递药系统减轻巨噬细胞介导的炎症提供依据。
4.5 细胞工程
细胞工程策略直接修饰巨噬细胞本身，使其识别特定靶点并发挥功能：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法通过基因工程将特异性识别受体导入巨噬细胞，使其靶向作用于特定细胞，例如将靶向PD-L1的CAR样受体导入巨噬细胞，可有效识别并吞噬PD-L1阳性靶细胞，为RILI精准治疗提供新途径——修饰巨噬细胞靶向放射损伤区域，通过“靶向清除”调控局部肺免疫微环境。靶向巨噬细胞的CAR-T疗法亦展现潜力：该策略无需修饰巨噬细胞，而是通过工程化T细胞识别并清除巨噬细胞，例如靶向巨噬细胞特异性表面标志物F4/80的CAR-T细胞（F4.CAR-T）可有效清除TAM，并逆转巨噬细胞M2极化。此外，工程化细胞载体技术可利用细胞作为“活机器人”精准递送治疗载荷（如药物、细胞因子、凋亡信号）至巨噬细胞所在部位，例如利用具有天然归巢特性的去核间充质干细胞（MSC）作为载体，靶向递送编码CAR的质粒以重编程巨噬细胞，实现体内制备CAR-M，促进巨噬细胞M1极化并重塑瘤内免疫细胞谱。
4.6 未来精准预测治疗策略
预测与动态调控巨噬细胞功能是RILI治疗的下一前沿。由于治疗时间窗难以界定（早期抗炎vs晚期抗纤维化），未来策略需依赖实时预测生物标志物：整合空间转录组学与评估巨噬细胞来源外泌体谱的液体活检，有望实现对患者肺内极化状态的实时预测。近期治疗进展方面，除传统二甲双胍外，靶向特定代谢通路的新型精准药物（如氧化磷酸化抑制剂、嘌呤代谢阻断剂）在阻止M2复极化中展现巨大潜力。此外，基因工程仿生纳米囊泡与巨噬细胞膜 cloaked 纳米颗粒的开发，可实现抗纤维化药物的靶向共递送至受照部位，根据疾病分期精准调控巨噬细胞功能状态。
5 挑战与未来方向
RT在肺癌综合治疗中占据不可替代的核心地位，但其广泛应用伴随RILI发生率上升。重症肺炎、RP期内急性呼吸衰竭及晚期肺纤维化可致死，抵消RT获益。巨噬细胞作为固有免疫核心效应细胞，在RILI中呈阶段依赖性发挥双重作用，既是“破坏者”也是“修复者”：RT早期招募巨噬细胞并促进M1极化，加剧局部炎症与渗出；后期通过复杂机制向M2极化，驱动肺纤维化。理想策略应为早期抑制M1极化以限制炎症，晚期抑制M2极化以防止过度纤维化。当前多数巨噬细胞靶向治疗策略仍处于研究阶段，包括调控极化方向、干预代谢、细胞工程修饰巨噬细胞及纳米靶向递药等，临床突破仍有限。
主要限制因素包括：①治疗时间窗难以界定：RILI病程漫长，不同阶段需截然相反的策略，且急性期炎症与慢性纤维化无明显分界，缺乏反映巨噬细胞极化状态的实时生物标志物，难以判断患者所处具体阶段以选择最优方案，当前诊断依赖影像学与临床症状，存在滞后性；②肺巨噬细胞空间特异性靶向困难：全身给药可影响肝库普弗细胞、中枢小胶质细胞等其他组织巨噬细胞，导致全身免疫抑制、感染风险升高或其他不良反应，纳米靶向治疗虽有一定效果，但精准靶向肺巨噬细胞的识别仍面临挑战——巨噬细胞标志物无绝对特异性且动态变化，同时药物需跨越肺血管内皮屏障并被肺巨噬细胞特异性高效摄取；③患者异质性显著：RT方案、宿主因素、遗传学特征及基线巨噬细胞状态差异巨大，基于患者个体特征定制巨噬细胞靶向策略的认知仍不足；④巨噬细胞调控可能与肿瘤控制冲突：全身早期抗炎策略使巨噬细胞偏向M2，可能抑制抗肿瘤免疫并增加复发风险，治疗需兼顾正常肺组织修复与肿瘤细胞杀伤，要求策略具备极高空间特异性，仅影响放射
