《Frontiers in Immunology》：Bibliometric and visualization analysis of arginine deiminase research from 2006 to 2025: trends, collaboration networks and emerging frontiers
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背景：肽基精氨酸脱亚氨酶/蛋白质精氨酸脱亚氨酶（Peptidylarginine Deiminase/Protein Arginine Deiminase, PAD/PADI）是一个酶家族，催化蛋白质瓜氨酸化，以钙依赖性方式将精氨酸残基转化为瓜氨酸残基。蛋白质
背景：肽基精氨酸脱亚氨酶/蛋白质精氨酸脱亚氨酶（Peptidylarginine Deiminase/Protein Arginine Deiminase, PAD/PADI）是一个酶家族，催化蛋白质瓜氨酸化，以钙依赖性方式将精氨酸残基转化为瓜氨酸残基。蛋白质瓜氨酸化导致正电荷净损失，引起构象改变，包括可能形成新表位，以及与DNA等物质的相互作用，这有助于生理和病理生理过程，如基因表达调控、中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）和多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）。迄今为止，PAD广谱和选择性抑制剂的研究不断深入。本文献计量分析试图对肽基精氨酸脱亚氨酶（PAD）和PAD抑制剂的研究进展进行全面总结。方法：在本研究中，研究人员采用双数据库策略（Web of Science和PubMed），从2006年1月1日至2025年12月5日汇集了出版物，特别关注精氨酸脱亚氨酶研究。利用文献计量方法，对数据进行处理，以促进对国家、机构、作者、共被引、关键词、参考文献、基因特征和疾病等多个方面的可视化分析。结果：在过去二十年中，关于PAD家族的出版物数量持续增加，美国贡献了最多的出版物。马萨诸塞大学（University of Massachusetts）成为最多产的机构，发表了73篇论文，而Paul R. Thompson被确定为该领域的领先作者。Frontiers in Immunology发表了最多的PAD相关文章。高频关键词包括“类风湿性关节炎”、“中性粒细胞胞外陷阱”、“瓜氨酸化”、“PADI”和“精氨酸脱亚氨酶”。通过2022至2025年的强引用突增识别的近期趋势包括中性粒细胞胞外陷阱、PADI4和肿瘤微环境。PADs领域的高频基因包括PADI4、PADI2、TP53和MPO。此外，脂质和动脉粥样硬化以及病毒感染相关通路在该研究领域中显著富集。结论：该研究绘制了过去二十年PAD研究的演变格局。然而，尽管趋势表明合作在增加，但机构和国际间的合作仍然有限。本研究识别了PAD领域的主要研究热点和演变趋势，有助于指导未来研究方向，并为跟踪该领域的新前沿提供客观、数据驱动的参考，而非得出生物学结论。
肽基精氨酸脱亚氨酶（Peptidylarginine Deiminase, PAD/PADI）家族催化蛋白质瓜氨酸化（citrullination），将精氨酸残基转化为瓜氨酸残基，该过程依赖钙离子（Ca
2+）并导致蛋白质正电荷净损失，进而改变构象、形成新表位，并影响与DNA等物质的相互作用，参与基因表达调控、中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）形成、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）和多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）等生理与病理生理过程。目前，PAD广谱和选择性抑制剂的研究不断深入，但文献量庞大，缺乏系统性梳理。为全面总结PAD研究进展并识别热点与趋势，研究人员开展了这项文献计量分析，论文发表在《Frontiers in Immunology》。
研究人员采用双数据库策略（Web of Science和PubMed），检索2006年1月1日至2025年12月5日期间的精氨酸脱亚氨酶相关文献，最终纳入3398篇出版物。利用VOSviewer、CiteSpace等工具对数据进行了国家、机构、作者、共被引、关键词、参考文献、基因特征和疾病的可视化分析。结果表明，过去二十年PAD家族发文量持续增长，美国贡献最多（1141篇），马萨诸塞大学（University of Massachusetts）发文最多（73篇），Paul R. Thompson为最多产作者（122篇），《Frontiers in Immunology》发表最多相关文章（119篇）。高频关键词包括RA、NETs、瓜氨酸化、PADI和精氨酸脱亚氨酶；近期（2022-2025年）强引用突增趋势包括NETs、PADI4和肿瘤微环境。高频基因包括PADI4、PADI2、TP53和MPO，脂质和动脉粥样硬化及病毒感染相关通路显著富集。该研究绘制了PAD研究演变图，但合作仍有限，为未来研究提供了客观数据参考。
主要关键技术方法包括：双数据库检索（Web of Science和PubMed），使用VOSviewer 1.6.18、CiteSpace 6.3.R1、Pajek 64 5.16、Scimago Graphica 1.0.35、R包（Clusterprofiler、enrichplot、ggplot2、ComplexHeatmap 2.16.0、circlize 0.4.15）、STRING在线平台、Cytoscape 3.8.2和Microsoft Excel进行可视化分析。基因和疾病信息来源于Citexs大数据分析平台，基因集通过PubTator 3.0 API程序化获取。样本队列来源为文献数据库，无具体患者队列。
研究结果分述如下：
**3.1 Annual publication trends**：通过分析年度发文量，发现总发文3398篇，平均年发文169.9篇，2012年增长率最高（30.34%），2025年（截至12月5日）发文300篇为峰值。多项式拟合（y=6.8977x2+28.884x+66.702，R2=0.9997）显示持续增长趋势，但需谨慎外推。
**3.2 Countries/regions and collaborations networks**：通过国家合作图分析，美国发文1141篇（占33.58%），其次中国871篇、英国291篇。美国合作强度最高，匈牙利平均每篇引用最高（99.62）。日本（2006-2011年）和韩国（2007-2015年）有强引用突增，土耳其、波兰、俄罗斯（2022-2025年）近年引用突增。
**3.3 Research institutions and collaborations analysis**：马萨诸塞大学发文最多（73篇），哈佛医学院（66篇）和卡罗林斯卡学院（57篇）紧随其后。宾夕法尼亚州立大学平均每篇引用最高（211.84）。机构聚类分为4个簇，首都医科大学、中南大学、南方医科大学、圣保罗大学等近年平均发文年份较晚（约2022-2023年），为新兴力量。斯克里普斯研究所（2011-2015年）和南卡罗来纳大学（2006-2012年）有强引用突增。
**3.4 Author productivity and scholar communication**：Paul R. Thompson发文最多（122篇）。作者共被引聚类分为11个主题簇，包括共享表位、蛋白质脱酰胺、中性粒细胞等。Kazuhiko Yamamoto引用突增持续时间最长（2007-2015年），Sigrun Lange（2019-2022年）和Yuji Wang（2023-2025年）近期引用突增显著，后者来自首都医科大学，与机构引用突增期（2022-2025年）重叠。
**3.5 Journal distribution and related field landscape**：覆盖1144种期刊，《Frontiers in Immunology》发文最多（119篇），其次是《International Journal of Molecular Sciences》（94篇）、《PLOS ONE》（68篇）、《Scientific Reports》（60篇）。《International Journal of Molecular Sciences》引用突增强度最高（69.04，2022-2025年），《Arthritis & Rheumatism》持续时间最长（2006-2016年）。双图叠加显示PAD研究主要发表在分子、生物学、免疫学、医学期刊，被分子、生物学、遗传学期刊引用。研究领域集中于生物化学与分子生物学（535篇）、免疫学（465篇）、微生物学（320篇）、细胞生物学（271篇）和肿瘤学（254篇）。
**3.6 Co-citation references and burst analysis**：共被引文献聚类为17个簇（Modularity Q=0.8844，Mean Silhouette S=0.9812），包括中性粒细胞、瓜氨酸化、巨噬细胞极化、炎症性疾病、PADI4、烯醇化酶、卵母细胞、蛋白质脱亚胺、瓜氨酸、RA、代谢、牙龈卟啉单胞菌、系统性红斑狼疮、自身抗体等。Suzuki A等人（2003年）关于PADI4与RA的论文早期引用突增最强（强度40.36，2006-2008年）。近期高影响力文献如Mondal S（2019年，《Accounts Chem Res》）、Thiam HR（2020年，《PNAS》）、Curran AM（2020年，《Nat Rev Rheumatol》）在2021-2025年持续出现引用突增。
**3.7 Keyword analysis and research frontiers**：提取5845个关键词，91个达到阈值。共现聚类分为三个主题组：免疫学与自身免疫病（红色）、酶家族与生物过程（绿色）、精氨酸代谢与肿瘤学（蓝色）。时间频率图显示“精氨酸脱亚氨酶”等早期关键词（约2016年），“中性粒细胞胞外陷阱”、“纤维化”、“肿瘤微环境”、“COVID-19”等2021年后新兴。高频关键词：RA（384次）、NETs（280次）、PADI（271次）。引用突增最强的是“neutrophil extracellular traps”（强度27.1，2022-2025年），“PADI4”和“tumor microenvironment”在2022-2025年也有强突增。
**3.8 Gene and pathway enrichment analysis and disease associations**：分析4560个基因，PADI4出现频率最高（黄色簇），PADI2次之。TP53（红色簇）和MPO（绿色簇）也是中心节点。KEGG富集分析显示脂质和动脉粥样硬化、人巨细胞病毒感染等通路显著富集，但需注意这些富集反映文献共现信号而非直接生物学关联。GO富集分析显示生物过程富集于细胞因子产生正调控、细胞-细胞黏附调控、细菌来源分子反应；细胞组分富集于质膜外侧、囊泡腔、分泌颗粒腔；分子功能富集于细胞因子受体结合、DNA结合转录因子结合、细胞因子活性。蛋白质互作网络核心蛋白包括TNF、IL
