综述：右美托咪定对比丙泊酚用于机械通气ICU患者镇静：一项随机对照试验的系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Dexmedetomidine vs. propofol for sedation in mechanically ventilated ICU patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景：右美托咪定（DEX）和丙泊酚（PROP）是机械通气ICU患者最广泛使用的两种非苯二氮卓类镇静药物。尽管指南推荐这两种药物，但由于不同患者亚群中的证据不一致，最佳选择仍存在争议。
方法：研究人员进行了一项随机对照试验（RCT）的系统评价与荟萃分析，直接比较右美托咪定（DEX）和丙泊酚（PROP）在需要机械通气的成人ICU患者中的应用。检索的数据库包括PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL和CNKI。主要结局指标为机械通气（MV）持续时间和ICU住院时间（LOS）。次要结局指标包括医院LOS、全因死亡率、谵妄发生率、心动过缓和低血压。采用限制性最大似然（REML）估计量的随机效应模型，并应用Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）置信区间校正。使用Cochrane RoB 2.0工具评估偏倚风险。预先指定了按ICU人群类型和镇静持续时间进行的亚组分析。
结果：15项RCT（N = 1,603；DEX：n = 815，PROP：n = 788；发表于2001–2021年）被纳入主要分析。另外4项研究被纳入敏感性分析。右美托咪定未能显著减少MV持续时间（MD = ?0.58 h；95% CI：?2.10至0.95；P = 0.419；I² = 67.1%）或ICU LOS（MD = ?0.19天；95% CI：?0.67至0.29；P = 0.388；I² = 63.3%）。医院LOS（MD = ?0.21天；P = 0.284；I² = 0%）或全因死亡率（OR = 0.92；95% CI：0.76–1.12；P = 0.354；I² = 0%）未观察到显著差异。在次要结局中，右美托咪定与较低的谵妄发生率相关（OR = 0.52；95% CI：0.33–0.80；P = 0.010；I² = 27.6%）。右美托咪定的心动过缓趋势较高（OR = 2.40；95% CI：0.94–6.17；P = 0.062），但未达到显著性。亚组分析显示，ICU人群类型显著调节了MV持续时间的异质性（交互作用P = 0.004）。镇静持续时间也显著调节了MV结果（交互作用P < 0.0001）。谵妄减少在所有人群亚组中方向一致（交互作用P = 0.508）。
结论：在机械通气的成人ICU患者中，右美托咪定和丙泊酚的主要结局（MV持续时间、ICU LOS）均无差异。右美托咪定可能降低ICU谵妄发生率，但这一次要发现在多重比较校正后处于临界状态，需要在专门试验中确认。较高的心动过缓风险要求在右美托咪定输注过程中进行警惕的血流动力学监测。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261378906，标识符：CRD420261378906。

1 引言
机械通气患者镇静是重症监护的基石，旨在促进呼吸机同步、减轻痛苦并支持临床操作。然而，镇静深度控制困难：镇静不足导致患者-呼吸机不同步、意外拔管和生理应激反应，而镇静过度则独立延长机械通气（MV）时间、增加ICU住院时间（LOS），并导致ICU获得性谵妄、长期认知障碍和死亡率升高。丙泊酚（PROP）作为一种γ-氨基丁酸（GABA）介导的镇静催眠药，因其起效快、可预测性滴定和短时情境敏感半衰期，数十年来一直是ICU标准镇静剂，但高剂量或长期使用与丙泊酚输注综合征、血流动力学不稳定和高甘油三酯血症相关。右美托咪定（DEX）是一种选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，通过非GABA机制提供镇静，保留呼吸驱动、允许可唤醒和合作性镇静，并提供轻度镇痛和交感神经抑制作用，这可能是其预防谵妄优势的基础。2018年SCCM PADIS指南推荐非苯二氮卓类镇静（丙泊酚或右美托咪定）作为机械通气ICU患者的一线治疗，并条件性建议使用右美托咪定以减少谵妄。然而，两者之间仍存在临床均势，因为指南未指定当两种药物均可获得时哪种更优。先前的系统评价比较DEX与PROP结果不一致，部分原因是许多试验包含非丙泊酚对照（如咪达唑仑、吗啡或安慰剂），或混合了异质性ICU患者类型而未分层，或在研究数量较少时使用了易产生假阳性结果的统计方法。自这些早期综述以来，又完成了多项里程碑式RCT：PRODEX试验、MENDS2试验和SPICE III试验，显著扩展了可用证据基础。因此，本研究进行系统评价与荟萃分析，综合仅来自成人机械通气ICU患者头对头DEX与PROP RCT的最新证据，采用REML估计和HKSJ置信区间校正，并预先指定按患者人群类型和镇静持续时间进行亚组分析，以表征异质性来源。

2 方法
2.1 文献检索与资格标准
本综述按照PRISMA 2020指南进行，并前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261378906）。在PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL和CNKI中进行系统电子检索，检索词包括：dexmedetomidine、propofol、ICU sedation、mechanical ventilation、critically ill及相关MeSH/Emtree术语。纳入标准为：（i）RCT；（ii）纳入接受有创机械通气的成人ICU患者（≥18岁）；（iii）直接比较右美托咪定与丙泊酚作为主要镇静药物（头对头）；（iv）报告至少一项预先指定结局。排除标准为：非丙泊酚对照（如咪达唑仑、吗啡、安慰剂）；交叉设计且每组≤10例患者；非随机或回顾性设计；以及无可提取数据。无语言限制。排除研究的理由列于PRISMA流程图。

2.2 数据提取
两名研究者独立使用预先指定表格提取数据。提取项目包括：研究识别信息（作者、年份、国家、设计、多中心状态、样本量）、患者特征（年龄、ICU人群类型、镇静目标评分）、干预细节（DEX和PROP剂量、镇静持续时间类别）和结局数据。对于连续结局（MV持续时间、ICU LOS、医院LOS），提取均值±标准差（SD）。如果结局以中位数和四分位距报告，则采用Wan等人的公式转换为均值±SD。对于MV持续时间，所有数据统一为小时；对于ICU LOS，统一为天（排除Elgebaly 2018后）。对于二分类结局（死亡率、谵妄、心动过缓、低血压），提取事件数和分母。分歧通过共识解决。

2.3 偏倚风险评估
使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）独立评估方法学质量，覆盖五个领域：（1）随机化过程；（2）对预期干预措施的偏离；（3）缺失结局数据；（4）结局测量；（5）报告结果的选择。每个研究被归类为低风险、有些担忧或高风险。结果以条形图和每项研究热图呈现。

2.4 统计分析
2.4.1 效应量选择
连续结局使用合并均值差（MD）及95%置信区间（CI）；二分类结局使用合并比值比（OR）及95% CI。所有分析采用随机效应模型。研究间方差（τ²）通过限制性最大似然（REML）方法估计，置信区间使用Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）校正以改善覆盖准确性，尤其当研究数量较少时。
2.4.2 异质性评估
研究间异质性通过Cochran's Q检验和I²统计量量化。I² < 25%、25–50%和>50%分别解释为低、中和高异质性。当识别出高异质性时，通过亚组分析和元回归探索潜在来源。
2.4.3 亚组分析
预先指定亚组分析针对：（i）患者人群类型（心脏外科、混合ICU、脓毒症、外科）分析MV持续时间和谵妄发生率；（ii）镇静持续时间类别（短<24 h、中24–72 h、长>72 h）分析MV持续时间。亚组间异质性通过χ²交互作用检验评估。
2.4.4 敏感性分析
预先计划敏感性分析纳入四篇因混合对照设计或方法学局限性而排除在主要分析之外的研究：Ruokonen等人、Shehabi等人（SPICE III）、Kawazoe等人（DESIRE）和Memi?等人。重新合并MV持续时间和全因死亡率。
2.4.5 发表偏倚
对≥5项研究的结局绘制漏斗图。当≥10项研究可用时，应用Egger线性回归检验。所有分析在R软件（版本4.4.2）中使用meta和metafor包进行。统计显著性定义为双侧P < 0.05。

3 结果
3.1 纳入研究的特征
主要荟萃分析纳入15项RCT，共1,603例患者（DEX：n = 815；PROP：n = 788），发表于2001–2021年，涵盖美国、欧洲、中国、中东等国家。6项研究为多中心。ICU人群包括：心脏外科术后（7项研究）、混合ICU（2项研究）、脓毒症ICU（2项研究）和外科/神经外科ICU（2项研究）。镇静持续时间：短（<24 h）9项研究，中（24–72 h）2项，长（>72 h）2项。偏倚风险评估：4项研究为低风险，10项为有些担忧，1项为高风险。4项研究保留用于敏感性分析：Ruokonen、Shehabi（SPICE III）、Kawazoe（DESIRE）和Memi?。6项研究被排除出主要分析。

3.2 连续结局
3.2.1 机械通气持续时间
11项研究报告了MV持续时间数据。在随机效应模型下，右美托咪定与丙泊酚在MV持续时间上无统计学显著差异（MD = ?0.58 h；95% CI：?2.10至0.95；P = 0.419）。研究间存在高异质性（I² = 67.1%；τ² = 0.99；P = 0.0007）。Conti 2016（MD = ?32.15 h）是显著离群值，其混合ICU困难脱机人群与主要心脏外科研究差异显著。心脏外科研究（Liu 2016-Micro、Liu 2016-AF）效应量接近零。
3.2.2 ICU住院时间
9项研究报告了ICU LOS（排除Elgebaly 2018后）。未发现显著组间差异（MD = ?0.19天；95% CI：?0.67至0.29；P = 0.388）。中到高异质性（I² = 63.3%；P = 0.0053）。敏感性分析重新纳入Elgebaly 2018后，合并估计基本不变（MD = ?0.02天；95% CI：?0.05至0.02）。
3.2.3 医院住院时间
5项研究报告了医院LOS。无统计学显著差异（MD = ?0.21天；95% CI：?0.68至0.26；P = 0.284；I² = 0%）。低异质性和一致效应方向支持该零结果的稳健性。

3.3 二分类结局
3.3.1 全因死亡率
11项研究报告死亡率数据，9项纳入合并分析（排除两组均无事件的研究）。无统计学显著差异（OR = 0.92；95% CI：0.76–1.12；P = 0.354）。研究间异质性可忽略（I² = 0%；P = 0.947）。两项权重最高的研究—Hughes（MENDS2）和Jakob（PRODEX）—均方向性有利于右美托咪定但置信区间跨越零。
3.3.2 谵妄发生率
8项研究报告了ICU谵妄发生率，使用验证工具（CAM-ICU、CAM或DSM-IV标准）。右美托咪定与显著较低的谵妄风险相关（OR = 0.52；95% CI：0.33–0.80；P = 0.010），相当于谵妄几率降低约48%。研究间异质性低至中等（I² = 27.6%；P = 0.208）。两项权重最高的研究—Jakob（PRODEX）和Djaiani—均显示右美托咪定组谵妄显著减少。该次要结局P值在七项检验中最低，但未通过Bonferroni校正阈值（约0.007），应视为支持假设的信号而非确定性结论。
3.3.3 心动过缓
9项研究有心动过缓数据，6项纳入合并分析（排除三组均无事件的研究）。右美托咪定组心动过缓风险呈非显著升高趋势（OR = 2.40；95% CI：0.94–6.17；P = 0.062）。研究间异质性可忽略（I² = 0%；P = 0.703）。所有贡献研究方向一致，符合其α₂-激动剂交感神经抑制药理学。
3.3.4 低血压
8项研究有低血压数据，7项纳入合并分析。右美托咪定组低血压风险呈非显著升高趋势（OR = 1.64；95% CI：0.85–3.15；P = 0.114）。中等异质性（I² = 37.1%；P = 0.145），部分归因于各试验低血压定义不一致。Liu 2016-AF和Herr是影响效应方向的主要研究。

3.4 发表偏倚
对MV持续时间、死亡率、谵妄、心动过缓和低血压构建了漏斗图。死亡率漏斗图（k=9）呈大致对称分布，提示发表偏倚影响有限。谵妄漏斗图（k=8）显示效应点整体左移，与右美托咪定获益一致，但统计检验力不足。MV持续时间漏斗图底部不对称，反映了该结局的高异质性。心动过缓和低血压漏斗图仅作参考，未进行正式检验。

3.5 亚组分析
3.5.1 按患者人群类型分组的MV持续时间
亚组分析显示显著的组间交互作用（χ²=13.35；df=3；P=0.0039）。心脏外科亚组（6项研究）MD=?0.35 h（95% CI：?1.70至0.99），无显著差异，组内异质性中等（I²=72.4%）。混合ICU亚组（2项研究）MD=?25.72 h（95% CI：?118.66至67.22），置信区间极宽。外科亚组（2项研究）MD=?4.21 h（95% CI：?103.86至95.44）。脓毒症亚组仅一项研究（Tasdogan），MD=24.00 h。
3.5.2 按患者人群类型分组的谵妄发生率
亚组分析未显示显著组间交互作用（χ²=1.35；df=2；P=0.508）。心脏外科亚组（6项研究）OR=0.33（95% CI：0.09–1.17），方向性有利于右美托咪定但未达显著。混合ICU亚组（Jakob）OR=0.54（95% CI：0.35–0.83），显著。外科亚组（Winings）OR=0.76（95% CI：0.25–2.33）。所有亚组效应方向一致，提示谵妄获益可能适用于不同ICU人群。
3.5.3 按镇静持续时间分组的MV持续时间
亚组分析显示显著的组间交互作用（χ²=59.33；df=2；P<0.0001）。短持续时间亚组（<24 h，7项研究）MD=?0.63 h（95% CI：?1.84至0.59；I²=64.3%），无显著差异。中持续时间亚组（24–72 h，2项研究）MD=?13.84 h（95% CI：?221.87至194.19；I²=88.6%），主要由Conti 2016的极端效应驱动。长持续时间亚组（>72 h，2项研究）MD=?19.05 h（95% CI：?48.94至10.84；I²=