《Frontiers in Aging》：Association between frailty and incidence of AMD among middle-aged and older people: evidence from the UK Biobank
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摘要
背景：旨在探讨年龄相关性黄斑变性（AMD）与衰弱之间的关联，以及AMD患者中衰弱与神经老化疾病之间的联系。
方法：本研究纳入来自英国生物样本库（UK Biobank）的354,334名基线无AMD且年龄≥40岁的个体。采用Fried表型评估衰弱。
摘要
背景：旨在探讨年龄相关性黄斑变性（AMD）与衰弱之间的关联，以及AMD患者中衰弱与神经老化疾病之间的联系。
方法：本研究纳入来自英国生物样本库（UK Biobank）的354,334名基线无AMD且年龄≥40岁的个体。采用Fried表型评估衰弱。使用Cox比例风险模型分析衰弱与AMD发病率之间的关联。使用逻辑回归模型检验AMD患者中衰弱与神经系统相关疾病之间的联系。
结果：衰弱与AMD发病率相关（衰弱前期：风险比[HR] 1.36 [95%置信区间[95% CI] 1.29–1.44]；衰弱：HR 2.12 [95% CI 1.86–2.42]）。所有五个衰弱组分均与AMD相关：体重减轻（HR 1.11 [95% CI 1.03–1.20]）、疲惫（HR 1.13 [95% CI 1.03–1.23]）、低体力活动（HR 1.12 [95% CI 1.01–1.23]）、低握力（HR 1.23 [95% CI 1.14–1.32]）和步行速度缓慢（HR 1.23 [95% CI 1.12–1.35]）。此外，在AMD患者中，衰弱与神经退行性疾病（比值比[OR] 3.09 [95% CI 1.58–6.07]）、神经血管疾病（OR 3.77 [95% CI 2.16–6.60]）和精神疾病（OR 2.09 [95% CI 1.12–3.93]）相关。
结论：衰弱是AMD发病的重要风险因素，所有五个组分均与AMD呈正相关。此外，衰弱与AMD患者的神经系统相关疾病相关。早期识别和干预衰弱可能有助于预防或延缓AMD的发生。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致视力损害的主要原因之一，主要影响老年人群。随着全球人口老龄化，AMD患者数量持续增长，预计到2040年将增至2.88亿。AMD不仅损害视力，还显著降低生活质量，导致身体功能受限和心理困扰。尽管已知吸烟、体力活动、血脂和遗传易感性等风险因素，但衰弱（frailty）作为年龄相关的健康不良状态，与AMD之间的直接关联尚未被系统研究。衰弱可被定义为个体满足五个标准（体重减轻、疲惫、体力活动减少、步行速度减慢、握力降低）中的三个或以上，而满足一至两个标准则被视为衰弱前期。既往研究提示衰弱与痴呆等典型衰老疾病密切相关，但衰弱与AMD的关系尚不明确。此外，衰弱与神经系统疾病（如神经退行性疾病、神经血管疾病和精神疾病）的关联在AMD患者中也缺乏探讨。因此，本研究利用英国生物样本库（UK Biobank）的大规模队列数据，旨在阐明衰弱与AMD发病率之间的关联，并进一步探索AMD患者中衰弱与神经系统相关疾病的关系。
**研究方法**
研究基于英国生物样本库（UK Biobank）数据，该数据库于2006–2010年从英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过50万名参与者。本研究纳入354,334名基线年龄≥40岁且无AMD的个体。衰弱状态采用Fried表型评估，包含五个组分：体重减轻、疲惫、体力活动、步行速度和握力。主要结局为AMD发病率，通过国际疾病分类第9版（ICD-9）和第10版（ICD-10）诊断代码以及自报病例确定。次要结局为AMD确诊后发生的神经系统相关疾病，包括神经退行性疾病（如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病等）、神经血管疾病（如脑梗死、脑出血等）和精神疾病（如情绪障碍、神经症等）。使用Cox比例风险模型分析衰弱与AMD发病率之间的关系，采用逻辑回归模型分析AMD患者中衰弱与神经系统疾病之间的关联。模型逐步调整社会人口学因素（年龄、性别、剥夺指数、种族、教育、收入）、生活方式因素（吸烟、饮酒、睡眠、饮食）和疾病状态（AMD多基因风险评分[AMD-PRS]、高血压、糖尿病、高脂血症）及体重指数（BMI）。此外，还进行了敏感性分析（排除随访2年内发生AMD的参与者）和亚组分析（按年龄-性别、年龄-体重、体重-性别分层）。
**研究结果**
**1. 基线特征**
在354,334名参与者中，215,763人（60.9%）为健壮（robust），128,268人（36.2%）为衰弱前期，10,303人（2.9%）为衰弱。与健壮者相比，衰弱参与者年龄更大、女性比例更高、非白人比例更高，教育水平和收入较低，Townsend剥夺指数更高。生活方式方面，衰弱参与者吸烟率更高、饮酒频率更低、饮食质量更差，睡眠时间更短或更长。此外，衰弱参与者BMI更高，AMD-PRS评分更高，并更易患糖尿病、高血压和高脂血症。
**2. 衰弱与AMD发病率的关联**
在最小调整模型（模型1）中，衰弱前期（HR 1.36，95% CI 1.29–1.44）和衰弱（HR 2.12，95% CI 1.86–2.42）均与AMD发病率显著相关。逐步调整社会人口学因素后（模型2），关联强度减弱（衰弱前期HR 1.25，95% CI 1.18–1.32；衰弱HR 1.65，95% CI 1.44–1.89）。进一步调整生活方式、疾病状态和BMI后（模型3），关联进一步减弱但仍显著（衰弱前期HR 1.18，95% CI 1.11–1.25；衰弱HR 1.41，95% CI 1.23–1.62）。敏感性分析排除2年内发生AMD的参与者后，结果一致（模型3：衰弱前期HR 1.19，95% CI 1.12–1.26；衰弱HR 1.39，95% CI 1.21–1.60）。
**3. 衰弱各组分与AMD的关联**
所有五个衰弱组分均与AMD发病率独立相关（模型3）：体重减轻（HR 1.11，95% CI 1.03–1.20）、疲惫（HR 1.13，95% CI 1.03–1.23）、低体力活动（HR 1.12，95% CI 1.01–1.23）、低握力（HR 1.23，95% CI 1.14–1.32）和步行速度缓慢（HR 1.23，95% CI 1.12–1.35）。未发现衰弱组分与AMD之间存在非线性关联。
**4. 衰弱与AMD患者神经系统疾病的关系**
在AMD患者中，衰弱与神经系统疾病风险增加显著相关。在完全调整模型（模型3）中，衰弱与神经退行性疾病（OR 3.09，95% CI 1.58–6.07）、神经血管疾病（OR 3.77，95% CI 2.16–6.60）和精神疾病（OR 2.09，95% CI 1.12–3.93）均显著相关。衰弱前期也显示出类似但较弱的关联。
**5. 亚组分析**
按年龄-性别亚组分析显示，女性在衰弱状态下发生AMD的风险比（HR）高于男性，且这种性别差异在中老年人群中更为明显。按年龄-体重亚组分析发现，肥胖的衰弱参与者与AMD的关联更强，且肥胖因素主要影响老年人群。按性别-体重亚组分析同样显示女性HR更高。
**讨论与结论**
本研究基于英国生物样本库的大规模前瞻性队列，系统揭示了衰弱与AMD发病率之间的显著关联，且所有五个衰弱组分均与AMD正相关。这一发现扩展了既往研究（如Beaver Dam Eye Study仅关注握力与AMD的关联），表明衰弱作为衰老指标，其变化可能对AMD发生具有重要影响。此外，研究首次报告了AMD患者中衰弱与神经退行性疾病、神经血管疾病和精神疾病风险的增加相关，提示衰弱可能通过慢性炎症、代谢紊乱和微循环障碍等机制共同影响视网膜和神经系统。亚组分析显示女性及肥胖个体易感性更高，可能与性别相关的生物学衰老差异及肥胖相关的炎症状态有关。结论：衰弱（包括衰弱前期和衰弱状态）是AMD发病的重要风险因素，且与AMD患者后续神经系统疾病风险升高相关。早期识别和干预衰弱可能有助于预防或延缓AMD及年龄相关神经系统疾病的发生。研究发表在《Frontiers in Aging》。
