1型糖尿病与神经退行性和神经炎症生物标志物血浆水平升高相关

《Frontiers in Immunology》：Type 1 diabetes is associated with higher plasma levels of biomarkers of neurodegeneration and neuroinflammation

　　

摘要
引言：1型糖尿病（T1D）与痴呆及其他神经退行性疾病风险增加相关。神经退行性和神经炎症的血浆生物标志物在神经退行性疾病及其他神经病理学的风险预测和诊断中具有应用价值，但在T1D人群中仍缺乏数据。本研究量化了神经退行性和神经炎症生物标志物[磷酸化tau-181（pTau-181）、总tau蛋白（Tau）、β-淀粉样蛋白42/β-淀粉样蛋白40（Aβ42/40）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）]的血浆水平，并测试了其与T1D及相关特征的关联。
方法：本研究为横断面分析，研究对象来自“1型糖尿病冠状动脉钙化研究”的一部分参与者，包括患有或不患有T1D的成人。使用Quanterix Simoa平台量化生物标志物水平，随后进行对数转换，并通过线性回归模型（调整年龄、体重指数（BMI）、种族和民族、吸烟状况以及估算肾小球滤过率（eGFR））进行分析。后续敏感性分析纳入了糖尿病视网膜病变（DR）。
结果：纳入136名成人，其中T1D患者（n=90，年龄52岁，58%女性，平均HbA1c 7.7%）和无T1D者（n=46，年龄53岁，57%女性，平均HbA1c 5.4%）。在完全调整模型中，与无T1D的成人相比，T1D与更高的pTau-181[估计值（pg/mL）1.221，（95%置信区间1.003, 1.486）p=0.046]、GFAP[1.296（1.129, 1.489），p<0.001]和NfL[1.355（1.162, 1.579），p<0.001]相关。在敏感性分析中，与无T1D的成人相比，伴有中度/重度DR的T1D与更高的pTau-181[1.330（1.063, 1.663），p=0.013]、GFAP[1.369（1.653, 1.608），p<0.001]和NfL[1.495（1.252, 1.786），p<0.001]相关，而伴有无/轻度DR的T1D与更高的GFAP[1.228（1.046, 1.442），p=0.013]和NfL[1.235（1.037, 1.470），p=0.018]相关。与伴有无/轻度DR的T1D相比，伴有中度/重度DR的T1D与更高的NfL[1.211（1.011, 1.451），p=0.038]相关。在两个模型中，eGFR与pTau-181、NfL和Tau呈负相关（所有p<0.05）。
讨论：T1D与更高的神经退行性和神经炎症血浆生物标志物负担相关，且微血管并发症（如DR和肾功能受损）可能促成这一负担。需要进一步研究以充分表征这些生物标志物与T1D神经病理学之间的相互作用。

论文解读文章

研究背景：1型糖尿病（T1D）与痴呆及其他神经退行性疾病风险增加相关，但其潜在的神经病理学机制尚不明确。现有研究多集中于2型糖尿病（T2D），而关于T1D与系统性/中枢神经退行性病理关联的研究有限且结果不一致。神经退行性和神经炎症过程可在临床症状出现前数十年开始，而血浆生物标志物（如磷酸化tau-181（pTau-181）、总tau蛋白（Tau）、β-淀粉样蛋白42/β-淀粉样蛋白40（Aβ42/40）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL））为探索这些早期变化提供了非侵入性手段。然而，T1D人群中这些生物标志物的数据匮乏。因此，研究人员开展本研究，旨在量化T1D患者血浆中上述生物标志物水平，并测试其与T1D及糖尿病视网膜病变（DR）和肾功能等特征的关联。研究结论：T1D与更高的神经退行性和神经炎症生物标志物（pTau-181、GFAP、NfL）血浆水平相关，且微血管并发症（如DR和肾功能受损）可能进一步加重这一负担。该研究发表在《Frontiers in Immunology》。

关键技术方法：本研究采用横断面设计，数据来源于“1型糖尿病冠状动脉钙化研究”（CACTI）子集。样本队列包括来自CACTI研究最后一次随访（2013-2018年）的136名成人，其中90名T1D患者和46名无糖尿病对照，两组按年龄和性别频率匹配。主要技术方法为：使用Quanterix Simoa超灵敏平台（包括Neurology 3-Plex A Advantage Kit、Neurology 2-Plex B Kit和pTau-181 Advantage V2.1 Kit）量化血浆生物标志物（pTau-181、Tau、Aβ42/40、GFAP、NfL）水平；通过线性回归模型（调整年龄、BMI、性别、种族/民族、吸烟状况和eGFR）分析T1D与生物标志物的关联；敏感性分析中纳入DR严重程度（分为无/轻度DR和中度/重度DR）作为多级分类变量。

研究结果：
参与者特征：共纳入136名参与者，包括46名无糖尿病对照和90名T1D患者。对照组平均年龄52.5岁，56.5%为女性，93.5%为非西班牙裔白人（NHW）；T1D组平均年龄52.0岁，57.8%为女性，95.6%为NHW，平均HbA1c为7.7%（所有CACTI访视平均值）。T1D患者中，47人无/轻度DR，43人中度/重度DR。两组在年龄和HbA1c上相似，但在T1D病程、eGFR和性别分布上存在差异。

主要线性回归模型：在调整年龄、BMI、性别、种族、吸烟状况和eGFR后，T1D与更高的pTau-181（估计值1.221，95% CI 1.003-1.486，p=0.046）、GFAP（1.296，1.129-1.489，p<0.001）和NfL（1.355，1.162-1.579，p<0.001）血浆水平显著相关，而与Aβ42/40和Tau无显著关联。年龄与较低的Aβ42/40及较高的GFAP和NfL相关；女性与较低的pTau-181相关；BMI与较低的Aβ42/40相关；较低的eGFR与较高的pTau-181、NfL和Tau相关。

敏感性分析：与无糖尿病对照相比，T1D伴中度/重度DR与更高的pTau-181（1.330，1.063-1.663，p=0.013）、GFAP（1.369，1.165-1.608，p<0.001）和NfL（1.495，1.252-1.786，p<0.001）相关；T1D伴无/轻度DR也与更高的GFAP（1.228，1.046-1.442，p=0.013）和NfL（1.235，1.037-1.470，p=0.018）相关。与T1D伴无/轻度DR相比，T1D伴中度/重度DR与更高的NfL（1.211，1.011-1.451，p=0.038）相关。eGFR在pTau-181、NfL和Tau中仍保持显著负关联。

讨论与结论：
讨论部分指出，T1D与更高的神经退行性和神经炎症血浆生物标志物（pTau-181、GFAP、NfL）负担相关，且微血管并发症（如DR和肾功能受损）可能进一步加剧这一关联。pTau-181作为阿尔茨海默病（AD）神经病理学的验证生物标志物，在T1D中的来源和意义尚不明确，需进一步研究。GFAP和NfL分别反映非特异性神经炎症和神经退行性损伤，本研究结果与SEARCH、DCCT/EDIC及GluCog等其他研究部分一致，但存在检测试剂版本差异，限制直接比较。研究局限性包括样本量较小、种族多样性不足、横断面设计无法推断因果关系、缺乏APOE基因型数据及同时的认知和神经影像学评估。未来需纵向研究结合认知测试和脑成像来验证发现。

结论翻译：这些发现表明，在成人中，T1D与更高的神经退行性和神经炎症血浆生物标志物（pTau-181、GFAP、NfL）负担相关，且微血管并发症（如视网膜病变或肾功能受损）可能进一步加重这一负担。需要进一步的研究，特别是包括认知测试和脑成像的纵向前瞻性研究，以验证研究人员的发现，并充分表征这些生物标志物与T1D成人中枢和外周神经病理学之间的相互作用。