综述：肠道代谢物：肠道微生物群与肿瘤免疫治疗之间串扰的关键因素

《Frontiers in Immunology》：Gut metabolites: key factors in the cross-talk between the gut microbiota and tumor immunotherapy

　　

本综述综合了近期研究结果，并提出了一个整合的“微生物群-代谢物-免疫-肿瘤”框架，强调了肠道衍生代谢物如何调节肿瘤免疫的动态，并为下一代免疫治疗的发展提供信息。关键代谢物——包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）、吲哚-3-丙酸（IPA）和尿石素A——通过多种机制对抗肿瘤免疫产生双向效应。这些机制包括组蛋白乙酰化驱动的表观遗传重编程、芳烃受体（AhR）和法尼醇X受体（FXR）介导的代谢重编程，以及直接调节免疫效应细胞如CD8⁺ T细胞和髓源性抑制细胞。新兴证据强调了这些代谢物在肿瘤微环境（TME）中的特定作用：微生物失调可放大免疫抑制回路，而某些代谢物的靶向富集可能增强免疫检查点阻断的疗效。整合性多组学分析揭示了TMAO的血管重塑效应和胆汁酸（BAs）的时空异质性，从而连接了肠-肝-肿瘤轴，实现了整体免疫调节。通过绘制精准导向的代谢路线图，本综述确定了未被充分探索的治疗途径——如代谢物靶向干预和工程化益生菌——当这些与免疫检查点抑制剂联合使用时，可能实现个性化的、基于微生物组的策略，有望改善癌症免疫治疗的结果。

**1 引言**
肠道微生物群衍生的代谢物已成为超越局部宿主-微生物通讯、系统性塑造肿瘤微环境（TME）的重要信号分子。胆汁酸（BAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）和短链脂肪酸（SCFAs）等分子可影响抗肿瘤免疫的轨迹，并调节免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。除了在肿瘤发生中的作用，这些代谢物在多条轴上显著调节免疫景观。例如，BAs可通过法尼醇X受体（FXR）和武田G蛋白偶联受体5（TGR5）双向调节调节性T细胞（Treg）/辅助性T细胞17（Th17）分化，该轴上的代谢失衡常促进耐受性微环境。TMAO可通过I型干扰素信号增强CD8⁺ T细胞效应功能，但其活性具有浓度依赖性。同时，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对肿瘤浸润淋巴细胞进行表观遗传重塑。
除代谢物外，称为微生物相关分子模式（MAMPs）的结构性微生物成分也在TME内发挥强效免疫调节作用。一个突出的例子是脂多糖（LPS），来源于革兰氏阴性菌外膜的主要内毒素。LPS激活Toll样受体4（TLR4）通路，诱导CXCL1产生，驱动CXCR2⁺多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）积累，并通过上调S100A11加强免疫逃逸。
其他代谢物进一步扩展了该调节网络。色氨酸衍生物吲哚-3-丙酸（IPA）通过芳烃受体（AhR）通路维持CD8⁺ T细胞的干细胞样特性。相反，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通过直接损害CD8⁺ T细胞分泌效应细胞因子（包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））而发挥免疫抑制代谢物的作用，加速T细胞耗竭并促进对ICB疗法的抵抗。
尽管有这些机制见解，利用代谢-微生物群轴进行临床免疫治疗仍面临若干转化障碍。肠道代谢组的时空异质性意味着特定代谢物具有高度依赖背景的效应，在胃肠道恶性肿瘤与远处肠外肿瘤（如前列腺癌或黑色素瘤）之间可能差异显著。此外，治疗结果受宿主遗传背景与基线微生物组动态相互作用的影响，而临床前动物模型与人类患者之间的生理差异继续限制干预策略的直接适用性。
本文系统综述了肠道衍生代谢物与MAMPs（如LPS）驱动免疫逃逸和调节ICB应答的机制。通过聚焦TME，旨在强调这些微生物分子作为下一代免疫疗法预测性生物标志物和精准治疗靶点的潜力。

**2 肠道代谢物的定义与分类**
越来越多的证据表明，肠道微生物群通过多种生物活性分子调节肿瘤免疫和免疫治疗应答。肠道微生物群衍生的代谢物通过受体介导的信号传导、表观遗传调控和代谢重塑，协调复杂的宿主-微生物互作网络。在肿瘤学背景下，这些分子作为塑造TME的关键介质。目前，研究最广泛的免疫调节代谢物包括SCFAs、BAs和TMAO。SCFAs——主要是乙酸、丙酸和丁酸——由膳食纤维的微生物发酵产生，作为关键免疫调节分子。
随着研究的推进，这些经典代谢物在肿瘤免疫中的调节作用已逐渐被揭示。这些发现促成了日益增长的共识：肠道微生物群衍生的代谢物可能作为连接肠道微生物群与肿瘤调节网络的关键中介。
BAs代表一类重要的代谢中间体。肠道微生物群，特别是具有胆汁盐水解酶（BSH）活性的菌种（如*Clostridium scindens*），通过7α-脱羟基化将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。以*Lachnospiraceae*减少为特征的失调可破坏次级胆汁酸池，导致异常FXR信号传导，常损害抗肿瘤免疫。
TMAO是一种通过微生物和肝脏代谢共同产生的生物活性化合物，在观察性研究中与胃肠道慢性炎症和恶性进展相关。
膳食氨基酸的微生物分解代谢产生影响免疫效应细胞的信号分子。色氨酸衍生物吲哚-3-乙酸（IAA）激活AhR，促进白细胞介素-22分泌并增强抗菌肽（如REG3γ）的表达。组胺由大肠杆菌和罗伊氏乳杆菌通过组氨酸脱羧酶产生，可调节局部免疫微环境。
类似地，苯丙氨酸衍生的代谢物PAGln主要由粪肠球菌等共生菌种合成。这些氨基酸衍生物并非仅仅是代谢旁观者，而是能影响TME内免疫群体的功能状态。其他微生物产物，包括维生素（由双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌属合成）、气体信号分子如硫化氢（由脱硫弧菌产生）和脂质代谢物如共轭亚油酸（由溶纤维丁酸弧菌产生），共同维持肠道黏膜屏障完整性和基础免疫稳态。虽然传统上它们被认为在能量代谢和神经传递等基本生理过程中发挥作用，但其对屏障完整性和局部炎症的累积效应强调了它们在预防有利于肿瘤逃逸的微环境转变中的广泛相关性。
除代谢物外，肠道细菌还可通过MAMPs影响宿主免疫应答，从而参与抗肿瘤免疫的多维调节。MAMPs是被宿主免疫受体识别以启动免疫信号的保守微生物结构。LPS是革兰氏阴性菌外膜的结构成分，由脂质A、核心寡糖和O抗原组成。它是一种典型的MAMP，可通过独立信号通路调节肿瘤免疫，并系统性调节免疫细胞极化。表1系统总结了这些主要微生物代谢物和MAMPs的分类、核心分子靶点和关键肿瘤免疫调节效应，其微生物/膳食来源及详细双向机制信息见补充表2。本综述以这些经典代谢物为起点；在后续章节中，进一步探讨其他新发现的功能代谢物，以及以LPS为代表的结构性MAMPs的独立免疫调节作用。

**3 肿瘤微环境中的主要代谢产物**
**3.1 胆汁酸（BAs）**
**3.1.1 BAs的代谢与免疫调节功能**
初级胆汁酸（PBAs）在肝脏中合成，随后通过肠道微生物群的特定生化反应（包括去结合和7α-脱羟基化）转化为次级胆汁酸（SBAs）。虽然传统上被认为在脂质吸收中起生理作用，但现在BAs被认为是TME中的免疫调节剂。通过激活特定核受体和G蛋白偶联受体——主要是FXR和TGR5——BAs可塑造浸润免疫细胞的极化和功能状态。在胃肠道恶性肿瘤中，某些BAs的局部积累与免疫逃逸和免疫抑制微环境的建立相关，这可能促进肿瘤进展。值得注意的是，不同胆汁酸种类对肿瘤免疫的影响并不一致。脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）可通过激活FXR和TGR5信号促进免疫抑制TME，而熊去氧胆酸（UDCA）在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤特性。机制上，UDCA被报道可诱导直接细胞毒性，减轻局部氧化应激，并减弱可能有利于免疫耐受的促炎信号级联。通过重塑代谢和炎症微环境，UDCA使前列腺肿瘤细胞对死亡受体介导的凋亡敏感，并阻止免疫抑制TME的建立。这种看似矛盾的现象并非研究局限性，而是强调了BA效应的“背景依赖性”。
具体而言，BAs的免疫调节功能受其种类（疏水性vs.亲水性）、局部浓度、肿瘤类型（胃肠道vs.肠外）以及TME中BA受体（FXR/TGR5）表达谱的调控。例如，肝细胞癌中过量BA积累驱动肿瘤相关巨噬细胞向M2极化，而前列腺癌中低剂量UDCA通过减轻氧化应激诱导凋亡。这些观察结果反对简单地将BAs归类为促肿瘤或抗肿瘤因子。未来研究应整合空间代谢组学与单细胞测序，描绘BA浓度梯度与免疫细胞功能状态之间的时空关系，并探索基于BA谱的患者分层策略。
**3.1.2 肠道微生物群对BAs的调节**
肠道微生物群通过多种酶重塑BA池。BSH催化宿主衍生BAs的去结合，生成游离BAs。特定的共生菌群进一步处理这些游离BAs。例如，携带bai（胆汁酸诱导）基因簇的菌种介导胆酸（CA）转化为DCA，以及鹅去氧胆酸（CDCA）转化为LCA。同时，拟杆菌属成员利用羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）生成独特的次级BA差向异构体，如UDCA。
微生物组的动态组成显著影响全身BA池。微生物多样性的变化——无论是由于衰老还是特定饮食干预——可显著改变SBAs合成，改变促炎与修复性黏膜表型之间的平衡。因此，靶向微生物群-BA轴有望重编程免疫抑制TME。
**3.1.3 BAs对肠道微生物群的反馈调节**
相反，BAs对肠道微生物群施加显著的反馈调节，启动双向串扰，显著塑造微生物景观并影响肿瘤发展。疏水性胆汁盐通过破坏细菌细胞膜和诱导DNA损伤发挥有效的抗菌作用，从而根据BSH耐受性选择性塑造微生物群落结构。
在遗传易感Apc^min/+小鼠模型中，过量胆酸消耗抗炎属*Lactobacillus*，同时富集机会性病原菌如*Prevotella*和*Desulfovibrio*，这种失调与肠上皮化生相关。
类似地，DCA补充扩大了*Parabacteroides*和*Bacteroides*的相对丰度，同时减少了产BSH的*Lactobacillus*和*Clostridium*簇XI/XIV。最终，这种BA驱动的微生物失衡可损害上皮屏障完整性和局部免疫监视，培养有利于肿瘤启动和免疫逃逸的慢性炎症微环境。
**3.1.4 BAs在肿瘤免疫逃逸和进展中的作用**
BAs传统上通过氧化应激和上皮-间充质转化（EMT）与肿瘤发生相关，而越来越多的证据现在将其定位为TME内免疫逃逸的核心驱动因子。在肝细胞癌（HCC）中，FXR功能丧失导致肝内过量BA积累，这可能使肿瘤相关巨噬细胞极化为免疫抑制性M2表型，从而促进免疫逃逸。
此外，特定BA衍生物如异石胆酸（isoDCA）可通过调节树突状细胞活化扩增叉头框蛋白P3（Foxp3）⁺调节性T细胞（Tregs），从而削弱抗肿瘤免疫。鉴于这些机制，药理学重编程BA代谢已显示出治疗前景。例如，降低全身BA水平的BA螯合剂或对抗局部炎症的FXR激动剂可能有助于逆转T细胞耗竭并恢复ICB疗效。因此，BAs调节肿瘤免疫的能力与其局部浓度相关。除浓度外，BAs对免疫的影响还取决于具体BA种类。例如，UDCA通过减轻氧化应激和抑制EMT限制肿瘤进展。展望未来，表征TME中BAs的空间分布和种类组成有助于预测ICB应答并指导微生物组知情的精准疗法。

**3.2 三甲胺N-氧化物（TMAO）**
**3.2.1 微生物群-肝脏代谢轴**
TMAO是通过肠道微生物群和肝脏酶系统联合作用产生的代谢物。肠道中的共生菌，如携带CutC/D酶的厚壁菌门，将膳食前体（包括胆碱和肉碱）转化为三甲胺（TMA）。TMA进入门静脉循环，在肝脏中被黄素单加氧酶3（FMO3）氧化为TMAO。此外，膳食TMAO（如来自海鲜）可被肠道直接吸收，而未吸收的TMAO可通过肠道中某些细菌的TMAO还原酶还原回TMA，重新进入肝脏氧化，形成肠肝循环。该代谢轴显著依赖于肠道微生物群的组成：广谱抗生素可显著抑制TMAO产生，停药后恢复，强调了TMAO对微生物稳态的动态依赖性。
**3.2.2 TMAO与肠道微生物群的关系**
TMAO与肠道微生物群之间存在双向调节关系。一方面，肠道微生物群显著影响TMAO产生水平。研究表明，厚壁菌门与拟杆菌门的比例影响TMAO产量：当该比例约为2:1时，个体倾向于产生较高水平的TMAO，而1:1的比例与低TMAO产生相关。这是因为厚壁菌门拥有将胆碱转化为TMA所需的酶，而拟杆菌门缺乏相关酶。此外，TMAO产生存在性别差异：雄性小鼠中TMAO主要由肠道中的*Clostridium*属产生，而雌性小鼠中似乎依赖于*Ruminococcus*。另一方面，TMAO也可能以互惠方式重塑肠道微生物群。通过激活氧化应激和炎症信号通路，TMAO损害肠道屏障完整性并增加肠道通透性，从而促进机会性病原菌（如*Prevotella*和*Enterobacteriaceae*）的扩增。这可能建立“失调→屏障破坏→TMAO流入增加→加剧失调”的恶性循环。这种双向相互作用构成了理解TMAO在肿瘤免疫中双重作用的基础。
**3.2.3 TMAO的促肿瘤机制：来自结直肠癌的见解**
在结直肠癌（CRC）中，TMAO被报道至少部分通过重塑免疫抑制TME来削弱免疫治疗疗效。首先，TMAO激活NLRP3炎症小体并诱导氧化应激，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫抑制性M2表型极化，从而抑制CD8⁺ T细胞的活化和浸润。其次，TMAO已被证明上调血管内皮生长因子A（VEGFA）信号，可能促进异常血管生成，形成阻碍效应T细胞进入肿瘤实质的物理屏障，从而降低免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）的疗效。
此外，TMAO被发现破坏肠道屏障完整性，导致细菌产物易位进入循环并触发全身低度炎症，这可能进一步扩增调节性T细胞（Tregs）并建立免疫抑制环境。
**3.2.4 TMAO作为抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断的增敏剂**
与在CRC中的促肿瘤作用相反，TMAO在非胃肠道肿瘤（如胰腺导管腺癌（PDAC））中似乎表现出增强抗肿瘤免疫的独特功能。研究表明，在PDAC模型中，外源性TMAO使TAMs向免疫刺激性表型极化，而非免疫抑制性表型。机制上，TMAO被证明可放大I型干扰素信号并激活恶性细胞中的内质网应激激酶PERK，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。这一过程增强了CD8⁺ T细胞的浸润和效应功能，将“冷”肿瘤微环境重编程为“热”肿瘤微环境，从而与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗Tim-3）协同作用，减少肿瘤负荷并延长生存期。
值得注意的是，尽管TMAO在PDAC和三阴性乳腺癌（TNBC）中均作为免疫治疗增敏剂，但其诱导肿瘤细胞死亡的具体分子机制似乎不同。在TNBC模型中，Wang等人的研究表明，TMAO通过激活PERK信号轴诱导GSDME依赖性细胞焦亡，而非广义的ICD。这种焦亡过程释放大量损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎细胞因子，从而招募和激活抗原呈递细胞，启动抗肿瘤T细胞免疫应答。这一发现与本文3.2.3节中描述的促肿瘤机制形成对比：TMAO对炎症小体-gasdermin通路（NLRP3炎症小体及下游GSDME/GSDMD）的调节似乎是背景依赖性的——在CRC中通过NLRP3炎症小体驱动免疫抑制，而在TNBC中通过PERK-GSDME轴触发焦亡，从而产生保护性抗肿瘤免疫。
目前关于TMAO免疫调节作用的证据仍存在争议。如最近一篇综述所述，多项观察性研究表明TMAO通过激活NF-κB和NLRP3炎症小体与慢性炎症相关，其水平与心血管疾病、代谢紊乱和多种癌症的风险呈正相关。然而，Wang等在TNBC模型中以及Mirji等在PDAC模型中发现TMAO被报道可抑制肿瘤进展并增强免疫治疗应答。这种差异反映了TMAO作为“微生物-宿主代谢信使”的背景依赖性本质：其免疫学效应似乎取决于肿瘤类型、TMAO浓度、局部微环境和微生物背景。特别是，TMAO在CRC中通过NLRP3炎症小体驱动免疫抑制性M2巨噬细胞极化，而在TNBC中通过PERK-GSDME焦亡途径激活抗肿瘤免疫——这种对比表明TMAO的净效应可能显著依赖于组织特异性免疫微环境和不同的下游细胞死亡通路。值得注意的是，在心血管疾病背景下，Saaoud等人的研究进一步显示TMAO激活PERK及其下游内质网应激/线粒体活性氧（ROS）/糖酵解通路，从而诱导巨噬细胞训练免疫并促进动脉粥样硬化炎症。这一发现为理解TMAO通过PERK轴在不同组织中的差异效应提供了线索：PERK激活在TNBC和PDAC中触发抗肿瘤免疫，而在心血管系统中则促进促炎性训练免疫，强调了TMAO-PERK信号轴的背景依赖性。
目前，TMAO的直接受体尚未被鉴定，其组织特异性效应的分子机制仍有待全面阐明。
**3.2.5 临床转化：TMAO作为预测性生物标志物和治疗靶点**
上述发现表明TMAO可能具有临床转化价值。首先，在胰腺导管腺癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌患者的回顾性分析中，较高的循环TMAO水平或产TMA细菌（如携带CutC基因的微生物群）的存在与更好的免疫检查点抑制剂应答和更长的生存期相关。因此，循环TMAO被认为是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。其次，靶向TMAO的干预策略应考虑其肿瘤类型依赖性效应。在TMAO发挥促肿瘤作用的肿瘤（如结直肠癌）中，临床前研究表明可通过限制膳食前体摄入、使用FMO3抑制剂、活性氧清除剂或NLRP3炎症小体抑制剂来降低TMAO水平，从而调节免疫抑制TME。然而，在胰腺导管腺癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌中，TMAO在动物模型中被证明是免疫刺激剂和ICB增敏剂。上述旨在降低TMAO的策略在这些背景下可能产生相反的效果，可能削弱抗肿瘤免疫。因此，未来的转化策略应根据肿瘤类型差异化设计：在TMAO似乎有害的肿瘤中靶向降解或抑制其合成，在TMAO似乎有益的肿瘤中补充产TMAO益生菌或其前体（如胆碱），以维持或增强局部免疫应答。这种基于肿瘤免疫微环境代谢特征的精准干预方法，是TMAO靶向疗法临床转化的前提。
目前，靶向TMAO通路的临床转化仍处于早期阶段。在肿瘤免疫治疗领域，唯一直接相关的注册临床试验是正在进行的II期Renaissance研究（复旦大学），旨在评估口服胆碱联合抗PD-1抗体在三阴性乳腺癌中的疗效。在膳食和生活方式干预领域，2025年发表的一篇系统综述评估了27项临床试验，发现植物性饮食、高乳制品饮食、极低热量生酮饮食和地中海饮食与较低TMAO水平相关，而高蛋白和高脂肪饮食与较高TMAO水平相关。然而，膳食干预与TMAO之间的关系仍存在争议，部分研究结果相互矛盾，表明需要更严格设计的随机对照试验（RCT）进行验证。此外，一项关于红肉摄入与TMAO关系的13项RCT（总n=553）的系统综述发现，红肉摄入对TMAO水平的影响不一致：当红肉摄入量较高（71-420克/天）时，大多数研究观察到TMAO升高；但当摄入量较低（60-156克/天）时，未检测到显著差异。作者得出结论，当前证据不足以支持红肉摄入与TMAO水平之间的因果关系，需要进一步高质量研究。在心血管领域，尽管动物研究表明TMAO裂解酶抑制剂和反义寡核苷酸（ASO）疗法可降低TMAO水平并减轻动脉粥样硬化，但这些靶向TMAO的干预措施尚未进入人体临床试验。目前，间接策略（如饮食调整、益生菌干预）是临床上可行的降低TMAO水平的方法。总之，TMAO在肿瘤免疫治疗中的临床应用仍处于早期阶段。

**3.3 短链脂肪酸（SCFAs）**
**3.3.1 SCFA代谢与表观遗传免疫调节**
SCFAs——主要是乙酸、丙酸和丁酸——是来源于结肠微生物发酵膳食纤维的阴离子代谢物。除了作为结肠上皮细胞能量来源的传统作用外，这些代谢物穿过上皮进入全身循环，作为多器官系统宿主免疫的调节因子。在肿瘤学背景下，它们的重要性在于维持紧密连接完整性和抑制慢性黏膜炎症——这两道防线对抗肿瘤起始。特定SCFA种类表现出不同的保护特性；例如，丁酸被报道可减轻局部氧化应激，而丙酸被证明可抑制病原菌过度生长并调节局部炎症级联反应。在分子水平上，SCFAs被认为通过两个保守的机制轴协调TME内的这些免疫调节效应。首先，它们作为细胞表面G蛋白偶联受体（主要是GPR41和GPR43）的天然配体，这些受体在各种先天性和适应性免疫细胞群体上表达。其次，对于肿瘤免疫学尤其值得注意的是，SCFAs——特别是丁酸——作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂。这种HDAC抑制与TME内的表观遗传重编程相关，影响染色质可及性，并参与调节亚群的分化和肿瘤浸润髓系细胞的功能极化。此外，作为乙酰辅酶A前体，SCFAs可能有助于抗肿瘤免疫所需的代谢和转录重编程。
然而，应注意的是，SCFAs的免疫调节效应并非在所有背景下都是一致的抗肿瘤或保护性。最近的研究揭示了SCFA功能的双重性，丁酸是一个代表性例子。在病毒感染模型中，尽管丁酸可通过FFAR3诱导巨噬细胞向替代活化表型极化来减轻流感病毒诱导的肺损伤，但它也被发现抑制干扰素刺激基因（ISGs）如RIG-I和IFITM3的表达，从而促进流感病毒、HIV-1和人类偏肺病毒的感染和复制。这种对抗病毒免疫的调节可能在肿瘤免疫治疗背景下产生复杂影响——如果患者在免疫治疗期间发生病毒感染，SCFA介导的ISG抑制可能干扰抗病毒免疫应答，从而间接影响整体治疗耐受性。此外，SCFAs对干扰素信号的调节似乎是种类依赖性的：乙酸通过GPR43依赖性途径增强IFN-β产生以抑制呼吸道合胞病毒，而丁酸抑制I型干扰素信号。这种功能异质性表明，SCFAs在肿瘤微环境中的净效应可能取决于特定的SCFA组成谱、肿瘤类型和宿主免疫状态，将其标记为“抗肿瘤代谢物”存在过度简化的风险。值得注意的是，在主要SCFAs中，丙酸和乙酸在迄今为止研究的各种背景下表现出更一致的抗肿瘤特性，而丁酸则显示出明显的背景依赖性双重性——在某些情况下作为免疫治疗增敏剂，而在另一些情况下与放射抵抗和可能损害抗病毒免疫相关。
**3.3.2 微生物群-SCFA串扰在塑造屏障免疫中的作用**
SCFAs主要通过不可消化膳食纤维（如果胶和菊粉）的微生物发酵合成。这种生物合成能力由专门的共生菌群分配：乙酸主要由拟杆菌属和双歧杆菌属产生，丙酸由普雷沃氏菌属和罗斯氏菌属产生，丁酸由粪杆菌属和真杆菌属产生。SCFAs并非作为被动的代谢副产物，而是影响肠道微生态系统。通过释放质子，它们可降低管腔pH，建立抑制机会性病原菌扩增同时促进有益微生物定植的环境。因此，利用特定益生元（如菊粉）的靶向饮食干预可选择性地富集产丁酸类群，从而影响整体微生物结构以支持局部免疫监视。
这种SCFA-微生物群串扰已被证明可增强肠道屏障以对抗失调驱动的肿瘤发生。SCFAs与肠上皮上的GPR41和GPR43结合，刺激潘氏细胞分泌抗菌肽和杯状细胞分泌黏蛋白，有助于维持黏膜屏障。在固有层中，这些代谢物影响免疫调节过程。通过与局部Th1细胞上的GPR43结合，SCFAs被报道可激活STAT3/mTOR信号级联，这与抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的上调相关。该信号轴已被证明可调节慢性黏膜炎症，可能减少有利于结直肠恶性肿瘤的促肿瘤微环境的建立。
**3.3.3 SCFA驱动的肿瘤免疫微环境重编程**
SCFAs可通过调节先天性和适应性细胞区室影响TME的局部免疫学景观。丁酸被报道通过GPR43结合扩增CD4⁺调节性T细胞（Tregs）并影响Th17介导的促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）分泌，从而介导巨噬细胞的功能成熟并调节局部炎症。在肿瘤免疫逃逸背景下，丁酸已被证明可刺激IL-12信号轴，导致转录调节因子ID2显著上调。这种IL-12-ID2级联与IFN-γ和颗粒酶B的分泌增强相关，支持肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的溶细胞能力。乙酸被报道通过下调恶性细胞上的PVR/CD155轴并抑制PI3K/AKT通路来补充这一过程，可能将CD8⁺ T细胞从免疫抑制状态中解救出来。同时，丙酸已被证明通过mTORC2/PDK1/AKT信号级联增强自然杀伤（NK）细胞细胞毒性，并调节γδ T细胞的促癌细胞因子分泌，从而有助于局部免疫屏障。
**3.3.4 表观遗传约束与全身免疫监视**
除了局部细胞相互作用外，SCFAs被报道通过全身表观遗传调节和屏障维持发挥肿瘤抑制作用。丁酸作为HDAC抑制剂。这种表观遗传功能与调节致癌性NF-κB信号相关——NF-κB是结直肠癌中常过度活跃的级联——同时改变染色质可及性并增强肠道屏障以限制全身LPS易位。丙酸被报道通过促进沉默酶EHMT2的降解与这种表观遗传防御协同作用。在全身水平上，这些代谢物可能连接远处器官网络。例如，全身乙酸池的恢复（由特定共生菌如罗伊氏乳杆菌驱动）已被证明可促进B细胞中视黄酸介导的IgA类别转换以支持黏膜防御。乙酸给药被报道可逆转慢性应激诱导的免疫抑制，从而通过肠-脑-肿瘤轴抑制应激加速的肿瘤进展。
**3.3.5 治疗协同作用与放射增敏二分法**
优化SCFA池的临床效用可能取决于靶向治疗方式。特定SCFAs可作为先进疗法的增敏剂：乙酸被证明通过增加ROS生成增强光动力疗法（PDT）疗效，而外源性丁酸和丙酸被证明与奥沙利铂和顺铂等化疗药物协同作用，调节EMT并促进肿瘤凋亡。此外，通过粪菌移植（FMT）等干预优化全身丙酸和乙酸水平被报道可增强免疫检查点阻断（如抗PD-1）的疗效。然而，使这一治疗图景复杂化的是，丁酸表现出放射增敏二分法。它已被证明可抑制树突状细胞内的STING-I型干扰素信号通路，从而调节电离辐射诱导的免疫。因此，靶向清除产丁酸细菌被报道可使肿瘤对放疗敏感，强调了背景特异性微生物组干预的必要性。
**3.3.6 临床转化进展**
上述机制正被推进临床转化，目前主要包括三种策略：高纤维膳食模式和地中海饮食已被证明可增加产SCFA微生物群的丰度，并在观察性研究中与免疫治疗中更长的无进展生存期相关；FMT在免疫检查点抑制剂耐药黑色素瘤患者的小队列初步研究中报告了20-40%的客观缓解率；以及产丁酸细菌如*Faecalibacterium prausnitzii*的补充策略正在临床开发中。然而，该领域仍面临挑战：SCFAs的双重性表明不加区分地提高其水平可能适得其反，而标签外益生菌过度使用与不良预后相关，强调了基于微生物组分析的患者分层策略和标准化干预方案的必要性。
上述微生物代谢物的免疫调节效应通过宿主细胞自身的代谢网络整合和放大。其中，一碳代谢作为连接营养感知、表观遗传修饰和免疫效应功能的中枢枢纽，在这一整合过程中发挥作用。Jiang等人系统综述了一碳代谢在癌症中的多方面功能：为核苷酸合成提供一碳单位、调节组蛋白和DNA甲基化、维持NADPH/谷胱甘肽（GSH）稳态以对抗氧化应激，以及调节T细胞和巨噬细胞的功能分化。肠道微生物代谢物（如叶酸、维生素B12、丝氨酸和甘氨酸）以及SCFA代谢衍生的乙酰辅酶A可作为一碳代谢的底物或辅因子，可能影响TME内免疫细胞的表观遗传状态和效应功能。因此，整合分析微生物代谢物和宿主一碳代谢可能为“饮食-微生物群-代谢-表观遗传-免疫”的调节机制提供见解。

**3.4 近期研究热点：肠道代谢物在TME中的免疫学机制**
研究肠道微生物代谢物与肿瘤免疫之间界面的研究表明，这些分子在TME内作为信号因子发挥作用。除了上述三类经典代谢物外，近年来还出现了一系列具有免疫调节功能的新型微生物代谢物。微生物群对肿瘤免疫的调节不仅限于代谢物对免疫细胞的直接作用，还涉及TME内先天免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的更广泛重编程。Cao等人最近的一项单细胞转录组研究揭示了这一维度：微生物群可将SPP1⁺ TAMs重编程为CD74⁺抗原呈递细胞，进而通过CD40L-CD40/NF-κB信号轴激活γδ T细胞-抗原呈递细胞-CD8⁺ T细胞免疫级联。这一发现表明，上述微生物代谢物（如LPS、IPA和SCFAs）可能通过诱导TAMs的表型和功能重编程，作为这种细胞间相互作用网络的分子中介。以下各节将按照类似的机制原理，总结特定微生物代谢物如何调节T细胞耗竭、影响免疫抑制性髓系细胞积累以及调节淋巴结构。
**3.4.1 CD8⁺ T细胞耗竭与持久性的调节**
肠道代谢物对CD8⁺ T细胞的效应功能和耗竭轨迹产生背景依赖性效应。主要由粪肠球菌合成的微生物代谢物PAGln被报道可破坏T细胞活性。血清PAGln浓度升高与抗PD-1治疗抵抗相关。机制上，PAGln被证明可抑制CD8⁺ T细胞分泌效应细胞因子，包括IFN-γ和TNF-α。这种抑制与T细胞耗竭相关，可能损害抗肿瘤免疫应答。
其他代谢物则维持或增强T细胞功能。尿石素A被证明可通过靶向ERK1/2-ULK1分子轴增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤应答。该化合物被报道可诱导线粒体自噬和适应性代谢重塑，可能维持ROS稳态并支持原代CD8⁺ T细胞和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的功能持久性。由约翰逊乳杆菌和梭状芽孢杆菌协同产生的IPA被报道可维持CD8⁺ T细胞的干细胞特性。通过增加Tcf7基因超级增强子区域的H3K27乙酰化，IPA被证明可促进祖细胞样耗竭CD8⁺ T细胞的分化，并与抗PD-1免疫治疗协同作用。
**3.4.2 MDSCs的积累与TAMs的极化**
免疫抑制性髓系细胞（包括MDSCs和TAMs）的扩增可能由肠道代谢物驱动。微生物代谢物4-羟基苯乙酸（4-HPA）被报道可招募PMN-MDSCs至结直肠癌微环境。4-HPA被证明可激活JAK2/STAT3信号通路上调CXCL3表达，导致免疫抑制，可能损害PD-1阻断的疗效。
精氨酸衍生的多胺也塑造TAM区室。肠道微生物群衍生的精氨酸前体被肿瘤细胞重编程为多胺（如亚精胺），这些多胺被报道可诱导胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）介导的DNA去甲基化。这种表观遗传转变与TAMs向促肿瘤表型极化相关。破坏精氨酸-多胺-TDG轴已被证明可逆转这种免疫抑制状态并恢复肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤活性。
除了上述微生物代谢物介导的髓系抑制外，TAMs固有的缺氧-代谢信号通路也在免疫治疗抵抗中发挥作用，并可能与微生物代谢物协同产生额外效应。Hou等人报道，在缺氧条件下，TAMs中HIF-1α表达升高与富含VEGF的外泌体（exo