《Frontiers in Immunology》：Hypomethylating agents are the current therapy backbone for MDS and AML relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）与急性髓系白血病（AML）的复发预后不良，仍是异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后治疗失败的最常见原因。过去二十年间，去甲基化药物（HMAs），特别是阿扎胞苷，已从试验性手段发展为alloHSCT后复发治疗的当前治疗支柱
摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）与急性髓系白血病（AML）的复发预后不良，仍是异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后治疗失败的最常见原因。过去二十年间，去甲基化药物（HMAs），特别是阿扎胞苷，已从试验性手段发展为alloHSCT后复发治疗的当前治疗支柱，尽管未来治疗模式可能随新兴靶向及免疫治疗策略而演变。RELAZA系列研究表明，分子复发期抢先应用阿扎胞苷可显著延缓血液学复发的发生。然而，持久的疾病控制通常需额外的免疫机制参与。在此背景下，阿扎胞苷单药或联合方案与供者淋巴细胞输注（DLI）的联用已确立为一种成功的挽救策略。多年来诸多研究一致显示，低肿瘤负荷、分子复发而非血液学复发、以及移植至复发间隔较长，均与更佳缓解率及生存延长相关。这凸显了微小残留病（MRD）监测对早期干预的重大意义。APSS-R评分等预后模型纳入了上述因素，同时考量移植前治疗史，从而强调需采用生物学导向的个体化策略以防耐药克隆出现。近期联合靶向药物（如FLT3及IDH抑制剂）、维奈克拉或来那度胺的方案亦展现前景。未来策略或将聚焦于个体化、生物学引导的治疗路径及对二次alloHSCT的精选指征。
1 引言
尽管移植医学长足进步，MDS与AML复发仍是alloHSCT后治疗失败的主因。依疾病生物学特性，多数复发发生于移植后早期（尤以AML与CMML为主，常见于首年内），约30%于随访后期出现，后者多见于增殖活性较低的AML与MDS。传统复发治疗依赖患者状态，采用强化挽救化疗、低剂量阿糖胞苷（Ara-C），联合或不联合DLI、单纯DLI或二次alloHSCT。晚期复发（初移植12个月后）曾首选二次alloHSCT（若常规化疗可重控疾病），但上述策略活性有限而毒性显著，持久缓解或治愈少见。
2007年Graef等首次报道阿扎胞苷联合DLI成功治疗AML复发，自此该模式渐成首选。多项Ⅱ期单臂/回顾性研究探索HMA（尤阿扎胞苷）单药或联合DLI，亦评估了索拉非尼、恩西地平、艾伏尼布等靶向药、来那度胺等免疫调节剂及BCL2抑制剂维奈克拉的联合。本综述总结迄今发表的HMA及联合免疫调节治疗alloHSCT后MDS/AML复发的临床研究，并分析该高危情形下疗效与长期成功的临床及生物学预后因素。
2 正文
2.1 alloHSCT后复发的成因
病理生理层面，复发主要由治疗及免疫压力致克隆选择驱动。分子分析示复发常伴免疫相关通路失调，如MHC-Ⅱ表达显著降低，或半相合移植后HLA完全缺失，使白血病细胞逃逸供体T细胞识别（部分可逆）。T细胞耗竭（PD-1/PD-L1、TIM-3、TIGIT激活）伴细胞因子产生受损及TCR多样性减少；NK细胞功能障碍亦参与。移植物抗宿主病（GvHD）常为移植物抗白血病（GvL）效应的临床征象，但非可靠替代标记。表观调控因子突变及CHIP相关克隆易持续存在，而增殖促进信号突变动态演化。白血病干细胞及早期祖细胞具免疫逃逸分子且受骨髓微环境庇护，残留干细胞可在形态学复发前检出，且曾受HMA治疗筛选。骨髓微环境中TGF-β1、IDO1及调节性巨噬细胞等抑炎因子助残存白血病细胞存活。
2.2 去甲基化药物
HMA为氮杂核苷类，阿扎胞苷与地西他滨最具临床相关性（吉妥福韦未显Ⅲ期生存获益）。欧洲阿扎胞苷为MDS标准，北美多地西他滨/地西他滨-塞达唑胺用于MDS/CMML；AML中后两者适于不耐受强化诱导者。HMA为前药，需磷酸化并于S期掺入DNA，与DNMT形成共价加合物致DNMT耗竭、复制应激及被动去甲基化；低剂量主调修饰，高剂量偏细胞毒。阿扎胞苷部分掺入RNA影响加工，地西他滨更DNA定向，故二者转录及周期程序有别。
免疫效应呈双向：可重新表达肿瘤抗原（如MAGE）及抗原提呈程序，诱导CD8反应；“病毒模拟”机制（内源性逆转录元件去甲基化转录产dsRNA样信号激活Ⅰ型干扰素）亦见于AML/MDS。T细胞效应依情境矛盾：既可重建TCR库、扩增Treg并激活肿瘤抗原特异性CD8，亦可上调PD-1或促抑制表型。NK细胞可 imprint 但亦见功能受损。MDSC及细胞因子证据不均。临床上HMA免疫调节不自动等同抗白血病增效；但alloHSCT后联合DLI时正效为主，且可减轻GvHD而不损GvL（小鼠及临床均示Treg扩增伴CD8抗MAGE/BAGE/WT1反应）。
3.3 阿扎胞苷单药
RELAZA研究（德累斯顿）为代表。首项Ⅱ期研究入组CD34+ AML/MDS移植后外周血CD34+嵌合体＜80%为MRD复发，予阿扎胞苷75 mg/m2 sc d1-7每28天；主要终点为4周期后＞80%供者嵌合体，50%获主要缓解，30%次要缓解，65%最终血液学复发，中位随访487天活存40%。证实单药可延缓但难杜绝复发。RELAZA 2扩展至多中心及化疗后MRD触发（RT-qPCR测NPM1或RUNX1-RUNX1T1＞1%，或移植后CD34+供者＜80%），最长治2年；持续MRD阴性预后佳，二次分子缓解改善生存，但单药能否根治存疑。
3.4 阿扎胞苷与DLI
此联合已成临床最常用挽救策略。初始个案及德国多中心22例（82%DLI）缓解率72%（CR 23%），急性GvHD 33%。Lübbert等减量为100 mg绝对量3天（73%DLI）缓解66%（CR 16%）。前瞻性单臂Ⅱ期30例（73%DLI）总缓解30%（CR 23%），急/慢性GvHD 37%/17%。后续154例回顾（68%DLI）总缓解33%（CR 27%），MDS及分子复发为CR预测因子，肿瘤负荷关生存。EBMT 181例（38%DLI）缓解25%（CR 15%），依复发时间及骨髓原始细胞建ARP评分。美国28例示低负荷及GvHD生存优；39例移植百日内分子/遗传学复发总缓解30%。本中心151例（70%DLI）总缓解46%（CR 41%），分子/遗传学复发CR 61% vs 血液学28%，建APSS-R评分（含疾病负荷、复发时间，MDS亚组加移植前治疗）。德意联盟71例替代供体（46%DLI）总缓解49%（CR 38%），分子复发优，DLI增获益。Meta分析811例示联合缓解约1/3、长生存约1/3，低负荷及长间隔佳。
3.5 地西他滨与DLI
孤立报道少。德国36例（61%DLI）ORR 25%（CR 17%）；另一26例桥接二次移植ORR 19%（CR 15%）兼高稳定率。证据弱于阿扎胞苷，后者为标准，地西他滨多为后备。
3.6 阿扎胞苷联合治疗
3.6.1 索拉非尼
FLT3-ITD AML中，单药复发缓解30-45%。与阿扎胞苷协同Ⅱ期ORR 46%（CRi 27%, CR 16%）。本中心8例FLT3-ITD联三药（75%DLI）CR 50%；中国四药方案（索拉非尼+维奈克拉+阿扎胞苷+高三尖杉酯碱）CR/CRi 78.6%。联合为可行选径。
3.6.2 来那度胺
CraddockⅠ/Ⅱ期29例定MTD 25 mg（联阿扎胞苷75 mg/m2 d1-7），ORR 47%（CR 40%），无GvHD增量。AZALENA前瞻性50例（52%分子复发）阿扎胞苷75 mg/m2 d1-7+来那度胺2.5/5 mg d1-21，68%DLI；ORR 56%（CR 50%），半于首DLI前获CR，5 mg安全且不增血液毒/GvHD。
3.6.3 维奈克拉
早期间期32例（11例DLI）ORR 47%，分子复发佳。106例对比化疗，HMA/VEN中位OS 12.6 vs 5.8月，毒性更低。IDH1/2、NPM1、DDX41亚组初线疗效卓，但移植后数据乏。Meta 337例汇总ORR 52%（CR/CRi 39%），但Ⅲ-Ⅳ中性粒细胞减少73%、血小板减少71%、感染31%、死亡29%。低剂量/metronomic方案探索中以减毒增效。
3.6.4 IDH抑制剂
艾伏尼布+阿扎胞苷初治IDH1mut AML ORR 78.3%（CR 60.9%），Ⅲ期AGILE优效。IDALLO移后复发单药艾伏尼布RR 41%。Enasidenib+阿扎胞苷±维奈克拉小样本活性可。MENIN抑制剂（如revumenib）三联初线ORR 88%，移植后缺数据。
4 讨论与结论
HMA（阿扎胞苷）已成复发治疗支柱，但单药难愈，须DLI/二次移植免疫介入。AZARELA早DLI难析贡献，AZALENA迟DLI示半数CR先于DLI，证药理与细胞免疫互补。靶向联合（FLT3/IDH）及广谱（来那度胺、维奈克拉）响应率高，重申复发时分子重测之要。TP53等损预后。广谱联合中，来那度胺宜早发分子复发；维奈克拉于NPM1/IDH佳但骨髓抑制显，低位方案待研。诸多免疫靶点（PD-1/CD47/TIM-3）联HMA未显益。
MDS与AML异质：AML常速发、短间隔；MDS缓进、分子复发窗口宽，响应更佳。APSS-R评分子/血液复发、时间及MDS前治疗；ARP仅血液与原幼≥20%。移植前长程治疗或筛耐药，应衡及时移植与桥接。二次alloHSCT对选例（＞6月复发）存治愈可能，应保留为风险适应策略，图3流程推个体化路径。
