综述：新兴生物活性微针平台用于疾病管理：从皮肤疾病到全身性治疗

《Bioactive Materials》：Emerging bioactive microneedle platforms for disease management: From cutaneous disorders to systemic therapeutics

　　

除了作为被动透皮递送载体的传统角色外，微针（MN）平台现在作为活性生物界面发挥作用，能够调节局部和全身性疾病的治疗反应。本综述总结了MN技术的最新进展，重点是从传统基质控制递送到生物活性微针的转变。尽管屏障表面的局部应用（如治疗皮肤疾病和黏膜病变）仍然是基本焦点，但本综述强调了MN在复杂慢性代谢性疾病（如糖尿病）、肿瘤学（如黑色素瘤和胶质母细胞瘤）以及心血管、神经和肌肉骨骼系统的深部组织退行性疾病中的应用。通过整合刺激响应材料，包括金属-有机框架（MOFs）、聚集诱导发射发光体（AIEgens）和智能水凝胶，并结合外部物理刺激，实现了自主闭环干预，从而推进了个性化全身治疗。此外，研究人员总结了MN在非传统部位和深部组织修复中的最新进展。最后，研究人员没有仅关注表型疗效，而是讨论了关键的转化挑战，包括制造可扩展性、生物安全性和监管路径，以指导未来的临床转化。

2. 微针在疾病治疗中的应用

2.1. 微针在皮肤疾病中的应用

皮肤作为主要生物屏障，限制了外用制剂的被动吸收（约10-20%初始剂量）。微针（MN）技术通过创建瞬时水性微通道，克服角质层（SC）障碍，实现高效递送。在皮肤疾病中，MN从单纯物理增强剂发展为活性免疫调节平台。

2.1.1. 微针在银屑病中的应用

银屑病是一种慢性复发性自身免疫皮肤病，特征为角化过度和免疫细胞浸润。早期研究集中于小分子药物递送，如Du等开发的基于透明质酸（HA）的溶解MN递送甲氨蝶呤（MTX），减少表皮增厚和细胞因子表达。后续研究引入纳米粒子（如人血清白蛋白纳米粒子HSA NPs）以延长药物滞留，或采用壳聚糖涂层介孔二氧化硅纳米粒子（MTX@HMSN/CS）实现程序化释放。为适应动态免疫微环境，Zhang等开发了3D打印穿孔MN系统递送调节性T细胞（Tregs），通过促进脂肪酸氧化（FAO）增强免疫调节功能。对于疏水性药物，Wang等利用环糊精MN封装曲安奈德（TA），通过主客体相互作用提高透皮通量。进一步，Wu等将MXene纳米片与IL-17抑制剂结合，构建光热响应贴片，在近红外（NIR）照射下触发生物制剂释放，抑制角质形成细胞过度增殖。Zhao等开发了具有超透明支撑结构的光学MN平台（SLE MNs），提高光传输效率以实现光热消融，同时促进外泌体介导的免疫调节。尽管进展显著，但动物模型（如咪喹莫特IMQ诱导模型）不能完全复制人类自身免疫病因，且长期细胞活性和与现有生物制剂的比较研究缺乏。

2.1.2. 微针在特应性皮炎中的应用

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，以Th2极化和皮肤屏障破坏为特征。早期MN研究聚焦于高剂量皮质类固醇递送，如Jang等利用溶解MN（DMNs）递送TA悬浮液，抑制角质形成细胞炎症通路。随后，Zhang等开发了双层MN阵列，整合普鲁士蓝纳米粒子（CET@PB NPs）用于活性氧（ROS）清除，以及活枯草芽孢杆菌用于抑制金黄色葡萄球菌定植，实现超九天疗效。为提高靶向精度，Zhang等利用聚多巴胺（PDA）纳米酶构建NIR响应MN，通过光热转化触发药物释放。Yang等利用导电PLA-Pt-PPy阵列实现电响应控制。Song等设计了炎症响应双层MN贴片，基于明胶甲基丙烯酰（GelMA）架构，自主触发维生素D3释放以应对疾病发作。随后，该团队将黑磷量子点（BPQDs）与HA背衬层结合，实现NIR控制TA释放和保湿。然而，AD模型（MC903或DNFB诱导）缺乏人类丝聚蛋白突变，且刺激响应系统对患者依从性要求高。

2.1.3. 微针在增生性瘢痕中的应用

增生性瘢痕（HS）由成纤维细胞过度激活和细胞外基质（ECM）过度沉积引起。Wu等利用仿生环糊精金属-有机框架（MOF）MN，将槲皮素溶解度提高30倍，通过Wnt/β-catenin和JAK2/STAT3通路抑制胶原沉积。Yang等开发双层MN，协同递送5-氟尿嘧啶（外层）和曲安奈德（内层），实现序贯抗增殖和抗炎，下调TGF-β2/Smad轴。Zhao等构建AgNC/TRG/ZIF-8 MN，通过诱导脂质ROS积累和抑制GPX4促进肌成纤维细胞铁死亡。Meng等将工程化外泌体（富集miR-141-3p）封装于溶解MN，靶向TGF-β2抑制成纤维细胞转化。Yang等开发ROS和基质金属蛋白酶（MMP）敏感MN，在病变酶促微环境中触发药物释放。Xu等利用HA/聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）基质优化地塞米松和秋水仙碱的双重释放动力学。Gao等提出集成纸电池的离子导入MN，结合物理穿透和主动电转运。但兔耳模型愈合动力学与人类不同，重金属纳米材料（如AgNCs）的慢性生物分布未充分研究。

2.1.4. 微针在痤疮中的应用

痤疮是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症。Wen等开发ZIF-8-ICG@MNs，在pH 5.5下选择性降解释放Zn²⁺，结合808 nm激光照射产生ROS，实现抗菌和抗炎。Xiang等设计ZnTCPP@ZnO MNs，通过超声触发ROS生成，抗菌效率达99.73%，同时Zn²⁺促进成纤维细胞增殖。Zhang等工程化溶解气泡微针贴片（DBMNPs），在HA茎中形成中空微泡结构，实现亲水性和疏水性药物共递送，如甘草酸二钾、水杨酸和季铵盐-73。Li等利用铁皮石斛多糖（DOP）作为生物基质，提供抗氧化和抗炎活性，同时递送黄酮和阿达帕林PLGA纳米粒子。Wang等开发E@P-EO-HA MNs，利用PDA的固有光热特性进行皮脂腺消融，同时持续释放丁香酚抑制痤疮丙酸杆菌。Wang等进一步构建层次化核-背衬复合MN（Cur-MPDA + Cur@HA/FPS MNs），在酸性痤疮环境（pH 5.0）下加速姜黄素扩散，并在808 nm激光下实现快速升温。但光热策略的穿透深度（<1 mm）可能不足以达到皮脂腺（2-4 mm），且小鼠耳模型缺乏人类毛囊结构。

2.1.5. 微针在白癜风中的应用

白癜风是获得性色素障碍，导致黑素细胞丢失。Liang等开发双交联葡聚糖水凝胶MN（HGDexMA MNs），共递送JAK抑制剂托法替尼和促黑素肽α-MSH，同时抑制免疫反应和刺激色素再生。Li等工程化PDA负载水凝胶MN（PDA-JAKi MNs），结合仿生纳米粒子中和ROS，通过抑制HMGB1释放和CD8⁺ T细胞浸润，保护黑素细胞-角质形成细胞（M-K）单元。但脱色模型不能完全模拟自身免疫介导的破坏，且氧化应激与JAK-STAT抑制的相对贡献未明确。

2.1.6. 微针在黑色素瘤中的应用

黑色素瘤是侵袭性皮肤癌。Huang等开发pH响应MN（DHA@HPFe-MN），利用Fe²⁺激活双氢青蒿素和原卟啉IX，在酸性肿瘤微环境中产生活性氧（ROS）。Chen等封装Cu₂O纳米粒子，实现自放大化学动力学治疗（CDT）与光热治疗（PTT）协同。Liu等工程化NIR可激活MN（MN-pB/I），将ROS响应多柔比星前药与吲哚菁绿配对，实现荧光和光声双模式成像。Wang等集成聚集诱导发射（AIE）微粒，实现自我监测和脉冲药物释放，肿瘤抑制率达97%。Jiang等利用共载替莫唑胺和MnCl₂的MN激活cGAS-STING通路，通过免疫原性细胞死亡（ICD）将原发肿瘤转化为原位疫苗，抑制远处肺转移。Wang等引入自供电MN系统（F-MN），由摩擦纳米发电机（TENG）驱动电泳药物转运。Pan等开发火箭形酶响应MN，Zhang等利用聚吡咯嵌入阵列。但多数研究使用皮下B16-F10异种移植模型，缺乏人类肿瘤的结缔组织增生基质和免疫抑制微环境。

2.1.7. 微针在皮肤伤口中的应用

慢性伤口需要多因素调控。Zeng等利用MOF结合二甲基草酰甘氨酸（DMOG）于HA基质，同步光动力疗法与促血管生成因子释放。Chen等采用PDA修饰的MnO₂纳米酶，建立级联机制清除过多自由基并维持光热杀菌活性。Shan等利用硼化镁（MgB₂）创造局部碱性环境灭活病原体并结合脂多糖（LPS），防止坏死菌引起的细胞因子反应。Jin等通过伴刀豆球蛋白A（Con A）介导的识别机制实现靶向，Han等利用Ga³⁺辅助氧化应激放大穿透并根除深部生物膜。Wu和Liu开发仿生粘附微针（adhMNs），采用“干穿透、湿粘附”策略，在水合触发互锁下保持稳定递送。但临床前研究使用单一微生物挑战，而人类慢性伤口含有多微生物生物膜，且adhMNs未在高蛋白酶活性环境中验证。

2.2. 微针在糖尿病伤口愈合中的应用

糖尿病足溃疡（DFUs）病理复杂，涉及高血糖、氧化应激、血管生成障碍和细菌定植。Guan等和Liu等利用分区MN架构（如SilMA或Gel-CMC基底），程序化释放抗菌剂和生长因子（如血管内皮生长因子VEGF和rh-EGF），桥接感染控制和再上皮化。Luo等开发可穿戴传感器控制闭环系统，结合实时间质葡萄糖传感和超声触发的胰岛素递送。Sun等设计基于纳米酶的Fe₂C/GOx MN系统，触发催化级联破坏细胞外聚合物（EPS）基质，并利用壳聚糖背衬层防止再感染。Wang等利用NIR响应共轭聚合物结合光热疗法和米诺环素释放。Wu等引入细菌酶响应机制，H/C@GO-AS@bFGF贴片响应金黄色葡萄球菌分泌的透明质酸酶，启动局部抗生物膜防御。Tian等利用CeO₂@Tau纳米粒子减轻细胞衰老，He等通过双相释放系统（V@MP/C@MN）优先ROS清除后促进晚期血管生成。Xuan等报道淀粉样纤维模板纳米氧化铈纳米酶。Cao等引入超声响应CO释放MN，Gao等利用封装小球藻的光合作用解决伤口缺氧。Xu等和Zhang等分别展示了脂肪干细胞（ADSCs）和间充质干细胞外泌体（MSC-exosomes）的微创递送，后者利用霍夫迈斯特效应调节水凝胶MN的力学强度。Li等和Zhang等开发自供电平台将生物力学或生化能量转化为生物电刺激。Ye等引入形态可切换金纳米线，在超声引导下实现葡萄糖分解和抗氧化作用。但db/db小鼠模型愈合快于人类DFUs，且缺乏周围神经病变。气体疗法和自供电电刺激面临可扩展性挑战，且未解决复发预防。

2.3. 微针在口腔溃疡中的应用

口腔溃疡受唾液流动和咀嚼运动影响。Wang等开发3D打印HA MNs，10秒内溶解递送地塞米松、维生素C和丁卡因。Guo等利用15×15阵列双递送倍氯米松，促进成纤维细胞迁移。Zhang等开发儿茶酚功能化聚离子液体贴片（PIL-DS），湿黏膜粘附力达16.2 kPa。Meng等引入双层MN结构，提供利多卡因即时镇痛和倍氯米松持续抗炎。Zeng等利用HA/HACC复合MN整合抗菌和促血管生成功能。Li等利用氢键粘附MN阵列递送利多卡因，效率比传统乳膏高7倍。Liu等利用镁-MOF MN负载姜黄素。Song等开发MXene集成水凝胶MN，利用NIR触发光热效应加速地塞米松释放并直接杀菌，7天内完全愈合。Zhang等报道ROS响应凝胶MN（MH/OPC-HP），清除85.1%局部ROS。Li等开发米诺环素溶解MN（Mino-DMN）用于牙周炎，减少牙龈指数和牙槽骨吸收。但口腔黏膜快速上皮化（3-5天）使许多溃疡自愈，且湿粘附力在咀嚼剪切力（高达150 N）下可能不足。牙周应用面临解剖不匹配（牙周袋狭窄）。

2.4. 微针在癌症治疗中的应用

对于胶质母细胞瘤（GBM），Yang等开发3D激光打印MN阵列（HMNs@TMZ/siPLCG1），共递送替莫唑胺（TMZ）和PLCG1-siRNA，通过下调PLCG1/STAT3轴增敏GBM细胞。同一团队开发白蛋白基系统（BMNs）持续释放TMZ和氯硝柳胺超过28天。Zhang等利用可降解MN递送免疫纳米刺激物（GMANs）至切除腔，极化肿瘤相关巨噬细胞至促炎表型。Jiang等整合酸/光激活PROTAC纳米粒子与自氧合BSA-MnO₂（PPT7/BM），促进血脑屏障（BBB）穿透并缓解缺氧。Zhou等开发CCL22修饰凹槽MN贴片，调节肿瘤微环境，招募效应T细胞并排除调节性T细胞。Liu等将工程化血小板与Fe₃O₄@MOF纳米药物整合到微波响应MN系统中。Fu等设计高粘附GelMA MN阵列递送吉西他滨。Shao等开发自加热多级MN。Duong等构建可生物降解共聚物MN（bMNs）持续递送pOVA和Poly(I/C)抑制肺转移。Cheng等通过pH敏感胶束嵌入MN持续递送PROTACs降解雌激素受体。Dai等将AIE光敏剂嵌入MN增强节律性光动力疗法（mPDT）。He等结合透明质酸酶修饰半导体纳米粒子与免疫佐剂于溶解MN。Xie等开发金属MN阵列整合药物递送、电刺激和实时ROS传感。Xue等开发可穿戴柔性超声MN贴片（wf-UMP），结合压电纳米粒子与抗PD1诱导系统免疫记忆。Zhang等利用超声响应丝素蛋白MN贴片（CuT-MN），封装Cu-TCPP MOF纳米片，通过超声触发ROS驱动免疫原性细胞死亡。但GBM研究使用免疫缺陷小鼠，无法模拟完整宿主免疫。MNs通常穿透200-1000 μm，而深部肿瘤（如胰腺癌）无法通过经皮途径到达。

2.5. 微针在眼病中的应用

Alrbyawi等利用溶解PVP基MN（8×8）递送环孢素A（CsA），后段药物浓度高于标准乳剂。Wang等工程化环形角膜微针（A-MN）贴片，由PVP-β-CD和PVA组成，避免中央角膜穿刺，有效递送左氧氟沙星至基质和前房。Yang等将MN与角膜交联（CXL）技术结合，20分钟内实现与去上皮方案等效的生物力学增强。Shi等优化PLA/HA溶解MN，提供可逆穿透和延长结膜囊滞留。Mu等开发可分离ROS响应MN贴片（CE-MN），响应氧化应激触发CsA和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）释放，恢复泪液分泌。Yu等报道光热响应贴片，整合IR820衍生物，在NIR光下触发罗格列酮释放，穿透眼睑皮肤。但大多数药代动力学研究未建立治疗阈值，环形MN的长期角膜安全数据缺乏，老年患者自我给药存在困难。

2.6. 微针在肌肉骨骼和骨科疾病中的应用

对于椎间盘退变（IVDD），Wang等利用Cur-SLNs/GelMA水凝胶恢复ECM稳态。Meng等工程化高强度PDA/GelMA MN，结合光热疗法（PTT）和局部双氯芬酸释放。Hu等开发线状SilMA MN，促进纤维环受损线粒体自噬恢复。Zhang等报道自供电摩擦电响应装置（EXPLOR-TENG），将机械能转化为触发光遗传学工程化细胞外囊泡（EVs）释放的信号。Qian等开发RHNP-Cur纳米粒子减轻继发性损伤。Deng等利用原位形成水凝胶持续共递送倍他米松和罗哌卡因。Zhou等开发CAR-M样工程化巨噬细胞（CAR-eMs）MN平台，通过增强胞葬作用恢复椎间盘稳态。在外周关节疾病中，Zhu等利用光热响应水凝胶贴片（TPH@MN），响应酸性微环境加速修复。Li等整合抗氧化PDA纳米粒子与MSC来源外泌体，通过PI3K-Akt-mTOR通路抑制软骨细胞凋亡。对于骨质疏松，Yang等将米诺膦酸生物利用度提高25.8倍，Xu等开发核壳MN架构（ALF-DCSMN）将阿法骨化醇给药间隔延长至两周。但椎间盘无血管且被多层组织分隔，MNs无法不经手术植入即到达。自供电系统需经皮插入纤维环，侵入性与标准椎间盘内注射相当。骨质疏松治疗中，标准口服双膦酸盐已实现高效抑制，MN的边际增益有限。

2.7. 微针在心血管疾病中的应用

Shi等工程化相变MN负载腺相关病毒（AAV）递送VEGF，减少梗死面积并激活再生信号。Hu等开发可分离MN阵列，由PLGA纳米粒子和弹性蛋白样多肽（ELP）凝胶组成，递送间充质基质细胞因子（MSCF）至心外膜，促进心肌细胞增殖并减轻不良重塑。Yuan等开发生物相容明胶基MN，用于电穿孔辅助加载miR-29b mimics，下调纤维化相关蛋白。He等引入微帽MN阵列（MNPSustain），序贯递送甲基泼尼松龙、IL-10和VEGF，与心脏修复生理阶段同步。Wang等开发双层贴片，外层调节pH，内层装备自驱动微机器人递送外泌体，中和缺血组织酸性微环境。但心肌持续收缩（60-100次/分）挑战静态粘附假设，微机器人贴片假设稳定的酸性环境，而实际pH在再灌注期间快速波动。心脏植入物含基因递送载体可能需III类上市前批准（PMA），监管负担重。

2.8. 微针在神经系统疾病中的应用

Permana等开发组合经皮策略，利用三叉神经通路，整合聚合物微针与热敏原位凝胶，负载利凡斯的明固体脂质纳米粒子（SLN-RV-TG），实现脑分布增强。Ruan等开发牙刷形溶解MN系统，利用HA基质和单宁酸交联明胶基底，促进环糊精基MOF（CD-MOFs）负载石杉碱甲的快速黏膜穿透，改善阿尔茨海默病（AD）大鼠记忆障碍。Liu等引入MFeI MNs，负载线粒体靶向脂质体包裹单原子铁纳米酶，靶向神经元线粒体清除ROS，在帕金森病（PD）模型中有效改善行为缺陷。Balakrishnan等工程化PVA/海藻糖基MN阵列，持续递送H₂S供体AP39，减轻氧化应激并降低tau蛋白水平。但三叉神经通路需精确面部应用，牙刷形鼻腔系统存在吸入风险和黏膜创伤，线粒体靶向纳米酶缺乏疾病修饰证据，慢性神经退行性疾病需要数年至数十年的给药，与一次性贴片不兼容。

2.9. 微针在其他疾病中的应用

2.9.1. 微针在肠道疾病中的应用

Gao等受河豚形态启发，开发肠道蠕动驱动微针机器人，利用内源性管腔收缩作为机械致动器，触发倒刺MN径向扩张，确保黏膜穿透。Wu等开发可降解电子绷带，由PCL基质和Mg-Mo微电极组成，提供局部双电刺激促进再上皮化。Liu等开发生物可吸收形状自适应超声传感器（BioSUM），用于术后胃肠漏的无创检测。Levy等引入磁触发可摄取胶囊，在外部手持磁铁作用下按需部署载药MN。但蠕动驱动机器人依赖有效蠕动，倒刺锚定可能引起黏膜撕裂，BioSUM的临床附加值需验证，磁触发胶囊需实时荧光引导。

2.9.2. 微针在皱纹中的应用

Zhang等开发仿生机械水凝胶（P&G@LMs），结合主动收缩和抗氧化活性，调节炎症-纤维化轴，促进组织化胶原沉积。Tang等利用HA/PX@MNs复合阵列，清除自由基并上调ECM基因表达。Lin等引入自供电原电池MN贴片（GCMN），产生局部微电流并释放镁和氢离子，加速胶原再生。Lv等利用柔性基底溶解MN共递送水解胶原和烟酰胺。You等利用细胞纳米穿孔将COL1A1 mRNA封装于EVs，整合到MN阵列（COL1A1-EV MN）中，实现原位I型胶原合成。Xing等在人临床试验中（n=30）验证多肽负载MN（CP-DMNs）改善眶周和鼻唇沟皱纹。但抗衰老研究多依赖替代终点，引用的人试验缺乏随机化和盲法，mRNA美容产品监管途径不明确。

2.9.3. 微针在脱发中的应用

Shi等开发无药物MN阵列，整合壳聚糖乳酸盐（CL）和脂肪干细胞外泌体（EXO），促进毛囊从休止期向生长期转变。Zhang等设计介孔二氧化硅纳米复合MN（ZCQ/MN），掺杂槲皮素和锌/铜，保护毛囊免受双氢睾酮（DHT）损伤并调节炎症。Yin等开发溶解MN阵列，整合米诺地尔（MXD）负载PLGA微球，实现持续释放并减少给药频率。但小鼠毛囊周期与人类不同，外泌体监管分类不明确，MN介导的米诺地尔递送缺乏与5%泡沫相比的优越性证据。

2.9.4. 微针在肝脏疾病中的应用

Gu等开发GelMA基水凝胶MN贴片，持续皮内递送吡非尼酮（PFD），抑制成纤维细胞迁移并调节巨噬细胞极化。Xu等引入MN阵列，整合大豆分离蛋白（SPI）、干细胞分泌体封装纳米粒子（SecNPs）和铂基纳米酶（PtNZs），利用PtNZs的SOD-和CAT样活性清除ROS，SecNPs提供抗炎和保肝作用。Song等工程化多层药物释放MN阵列（H@EV-H/G/N MN），内层持续释放抗纤维化药物尼达尼布，外层封装HGF富集干细胞外泌体（HGF@EV），同时抑制M2巨噬细胞极化和促进肝细胞增殖。Zhu等工程化纳米结构生物电极微针（RNB-MN），通过优化双层制造方案，实现实时代谢监测。但经皮递送声称“肝脏靶向”需谨慎，因为肝脏无法通过经皮途径直接到达，且NIR响应释放无法穿透腹壁。RNB-MN需验证间质液药物清除作为肝功能的替代指标。

2.9.5. 微针在子宫疾病中的应用

Altunta?等工程化双层溶解MN阵列（NES-NS-DMNs），封装Nestorone（NES）纳米悬浮液，实现快速血浆浓度峰值并维持治疗水平两天。Zhu等开发多功能MN系统，GelMA基底整合脐带血管周干细胞（UCA-PSCs）于针尖，二氧化铈（CeO₂）纳米酶嵌入背衬层，清除ROS并促进组织再生，90天内恢复子宫内膜厚度至561.2 μm。Li等引入抗菌MN贴片（MN/En-ADV），负载人子宫内膜来源外膜细胞（En-ADV）球体，GelMA基质功能化乳铁蛋白（LF），提供抗菌和生物相容微环境，在损伤模型中实现100%妊娠率。但子宫腔有周期性脱落和感染风险，Nestorone避孕贴片与长效可逆避孕药（LARCs）相比优势有限。

2.9.6. 微针在精神分裂症中的应用

Li等开发PLGA基植入MN贴片（IMN）递送利培酮，插入深度达504 μm，血浆浓度维持治疗窗9天，相对生物利用度49.5%。Zhao等结合溶解MN贴片（DMAP）和植入MN贴片（IMAP），DMAP利用纳米晶体实现快速释放（24小时内20.01%透皮效率），IMAP通过PLGA降解实现14天持续释放。Abu Ershaid等比较了溶解MN、纳米乳剂MN和PLGA尖端MN递送氟奋乃静及其癸酸酯前药，PLGA尖端制剂21天累积释放89.91%，相对生物利用度42.45%。但9-14天的释放周期短于现有长效注射剂（2-4周至3个月），相对生物利用度低（42-49%）意味着药物损失，且非依从性主要由心理社会因素驱动，而非给药途径。