伴发无β脂蛋白血症与1型神经纤维瘤病：这种极为罕见的并发情况的潜在临床意义

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Comorbid Abetalipoproteinemia and Neurofibromatosis Type 1: Potential Clinical Implications of an Ultrarare Co-occurrence

　　

摘要

无β脂蛋白血症的发病率低于百万分之一，而1型神经纤维瘤病的发病率则在每3000到4000人中约有1例。本文报告了一名同时患有这两种疾病的38岁女性的临床情况。该女性在新生儿期就被诊断出无β脂蛋白血症，7岁时因出现多处咖啡色斑、皱褶处雀斑以及Lisch结节而被诊断为1型神经纤维瘤病。基因检测结果显示其携带纯合致病的MTTP移码突变[c.215del (p.Pro72Leufs^*8)]以及杂合致病的NF1剪接变异[c.205-2A>C]。据我们所知，此前尚未有此类病例报道，两者同时出现的概率约为30亿分之一。

背景

无β脂蛋白血症是一种极为罕见的（低于百万分之一）常染色体隐性遗传疾病。1该病是由4号染色体上的MTP基因中的致病变异引起的，该基因编码微粒体甘油三酯转移蛋白，这种蛋白对于载脂蛋白B的脂蛋白组装以及中性脂质运输至关重要。微粒体甘油三酯转移蛋白缺乏会阻碍乳糜微粒和极低密度脂蛋白的形成12。

无β脂蛋白血症会导致生长迟缓、脂肪泻、脂溶性维生素缺乏、肝脏异常、棘形红细胞增多、贫血、神经病变以及进行性视网膜退化1。1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，由17号染色体上的肿瘤抑制基因NF1的致病变异引起3。NF1基因编码的神经纤维蛋白可调控Ras信号传导和细胞生长34。1型神经纤维瘤病的表现包括色素沉着（咖啡色斑、腋窝/腹股沟雀斑）、肿瘤（神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、恶性周围神经鞘瘤）、眼部异常（Lisch结节、视路胶质瘤）、骨骼异常、发育问题以及血管/神经系统并发症。全球范围内，大约每3000人中就有1人患有此病3。

我们报告了一例同时患有无β脂蛋白血症和1型神经纤维瘤病的患者，两者同时出现的概率约为30亿分之一。据我们所知，这是首例此类病例报道，为研究涉及脂质代谢遗传性疾病的罕见遗传性疾病提供了重要参考。

病例报告

我们研究了一名38岁的太平洋岛民后裔女性，她因生长迟缓和腹泻就诊时被发现缺乏载脂蛋白B并存在棘形红细胞，因此在婴儿期就被诊断出无β脂蛋白血症。多年来她一直接受脂质输注治疗，但仍存在维生素缺乏和小细胞性贫血的问题。7岁时，由于出现多处咖啡色斑、Lisch结节以及腋窝雀斑，她被诊断出1型神经纤维瘤病。此前她曾接受过右侧乳房和腹部的神经纤维瘤切除手术，怀孕期间还切除了乳头附近的神经纤维瘤，还有过嗜铬细胞瘤的病史。此外，她还患有I型Chiari畸形。其家族史中有乳腺癌、鼻咽癌和结肠癌的病例，但并无无β脂蛋白血症或1型神经纤维瘤病的家族史，也没有近亲结婚的历史（图1）。体检显示，她的身高为149厘米，BMI为24.6千克/平方米，枕额周长为55.3厘米。

她的总胆固醇水平为58毫克/分升（正常范围为低于200毫克/分升），高密度脂蛋白胆固醇水平也为58毫克/分升（正常范围为不低于50毫克/分升），而甘油三酯水平则低于10毫克/分升（正常范围为低于150毫克/分升）。脂溶性维生素检测结果也显示严重缺乏，其中α-生育酚（维生素E）水平低于0.5毫克/升（正常范围为5.5–17.0毫克/升），维生素A水平为6.7微克/分升（正常范围为32.5–78.0微克/分升），维生素K1水平低于0.03纳克/毫升（正常范围为0.10–2.20纳克/毫升），而25-羟基维生素D2和D3的总水平为13纳克/毫升（正常范围应高于50纳克/毫升）。此外，必需脂肪酸检测结果显示，除梅酸、神经酸以及三烯与四烯的比例偏高外，其他脂肪酸水平大多处于正常偏低水平或存在缺乏（表1）。随后，我们在一家通过临床实验室改进法案认证的实验室中，使用下一代测序技术对她的基因组DNA进行了针对遗传性肿瘤易感综合征和血脂异常的定制基因检测（补充资料）。所有MTTP基因的编码外显子及其两侧的内含子区域都进行了至少50倍深度的测序。该检测方法经验证，对于单核苷酸变异、小于15碱基对的短插入或缺失以及外显子层面的缺失/重复（拷贝数变异）具有超过99%的检测灵敏度和特异性。

基因检测结果显示，她携带纯合致病的MTTP移码突变[转录本NM_000253.3 (GRCh37): c.215del (p.Pro72Leufs^*8)]，以及杂合致病的NF1剪接变异[转录本NM_000267.3 (GRCh37): c.205-2A>C]，这些结果支持她同时患有无β脂蛋白血症和1型神经纤维瘤病的诊断。对MTTP基因的拷贝数变异分析并未发现任何外显子层面的缺失或重复，因此不存在影响另一个等位基因的大规模缺失或重复的证据。由于无法获取患者的父母样本，因此无法进行分离分析。

针对无β脂蛋白血症相关异常的腹部超声检查显示，她的肝脏、脾脏、胆囊、胰腺、主动脉、下腔静脉、肝外胆管以及肾脏均正常。

讨论

据我们所知，这是首例同时患有无β脂蛋白血症和1型神经纤维瘤病的病例。这种极为罕见的共病现象凸显了在复杂表型研究中进行全面基因检测的重要性。虽然已有1型神经纤维瘤病存在双重分子诊断的报道4，但无β脂蛋白血症领域似乎还是首次出现此类报道。尽管无β脂蛋白血症可发生在不同种族人群中，但这是首例太平洋岛民后裔患此病的报告。此前曾有一例近亲结婚父母的儿童患有无β脂蛋白血症，且携带相同的MTTP c.215del突变2，不过当时并未说明患者的种族背景，因此无法确定是否存在共同的祖先。虽然该患者的父母均为太平洋岛民，且该突变在人群数据库中极为罕见，但目前的数据尚不足以证明存在创始者效应。在gnomAD数据库中，该突变仅出现在一名遗传背景被归类为“其他”的个体身上，这并不能说明该突变在特定人群中更为常见。由于无法对患者的父母进行检测，因此无法确认其是否为纯合突变。未来需要更多基于人群的研究或发现更多同类患者，才能进一步明确这一可能性。

尽管基于捕获技术的下一代测序可能遗漏某些结构变异，但该实验室经过验证的拷贝数变异分析并未在MTTP基因中发现任何外显子层面的缺失或重复，因此trans序列发生缺失的可能性较低（虽不能完全排除）。从临床表现来看，该患者的症状符合典型的无β脂蛋白血症特征：5，即血浆脂质水平显著降低、存在脂溶性维生素缺乏、棘形红细胞增多以及小细胞性贫血（表2）。尽管一直在补充维生素，但维生素A、D、E和K的水平仍然偏低，这可能反映出乳糜微粒/极低密度脂蛋白的合成受阻，同时也可能与MTTP功能异常导致的菌群失调有关6。梅酸和神经酸水平升高，以及三烯与四烯的比例偏高（表1），则表明由于必需脂肪酸缺乏，机体出现了代偿性的脂质变化。梅酸水平会在脂肪酸缺乏时上升7，而神经酸则是髓鞘的重要组成部分8。在无β脂蛋白血症患者中，神经酸水平升高的情况较为少见9。该患者的1型神经纤维瘤病表现包括多处咖啡色斑、腋窝雀斑以及皮肤神经纤维瘤，但没有丛状神经纤维瘤或脊柱神经纤维瘤。I型Chiari畸形的存在与之前报道的1型神经纤维瘤病相关的先天性疾病一致10。虽然该患者没有已知的肿瘤病史，但建议对其持续进行1型神经纤维瘤病34以及无β脂蛋白血症15的监测。

尽管无β脂蛋白血症和1型神经纤维瘤病的同时出现看似是巧合，但这两种疾病都会影响脂质信号传导和神经元功能。无β脂蛋白血症会破坏髓鞘形成78，还会影响轴突的完整性，而1型神经纤维瘤病则会改变依赖脂质信号传导的Ras信号通路34。因此，一些神经系统或眼科方面的症状可能会出现重叠或加重表2。该病例丰富了关于双重基因诊断的临床文献，也强调了对于具有复杂遗传表型的成年人而言，需要进行综合性的多学科诊疗。虽然这两种疾病的临床诊断在基因检测技术出现之前的30多年前就已确立，但基因检测仍能带来重要的价值。基因诊断有助于更准确地评估疾病复发风险，还能为患者的家属提供精准的遗传咨询，包括开展系列基因检测。此外，基因诊断还能明确导致患者临床表现的分子机制，使其诊疗方案更能结合最新的基因型相关指导原则，同时也有助于患者获得参与临床试验的机会以及制定长期的护理计划。因此，尽管这两种共患病的历史已久，但其基因检测结果依然具有重要的临床意义。

随着全面基因组检测的广泛应用，双基因及多基因位点导致的疾病表现越来越受到重视411–13。识别这类共病现象非常重要，因为多种分子诊断结果可能会共同或独立地影响患者的临床表现，进而影响疾病的解读、遗传咨询以及长期管理策略的制定。未来需要开展更多研究，以更准确地了解这类遗传性共病在普通人群中的发生率及其临床影响。