《Frontiers in Immunology》：Biological and clinical stability after switching from intravenous to subcutaneous natalizumab in RRMS under standard and extended dosing
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引言：那他珠单抗（NTZ）是复发缓解型多发性硬化（RRMS）的一种高效疗法，可通过静脉注射（IV）或皮下注射（SC）给药。虽然从IV转换为SC NTZ在临床实践中越来越常见，但关于药效学稳定性的证据，特别是在延长给药间隔（6周）下，仍然有限。本研究旨在评估RR
引言：那他珠单抗（NTZ）是复发缓解型多发性硬化（RRMS）的一种高效疗法，可通过静脉注射（IV）或皮下注射（SC）给药。虽然从IV转换为SC NTZ在临床实践中越来越常见，但关于药效学稳定性的证据，特别是在延长给药间隔（6周）下，仍然有限。本研究旨在评估RRMS患者在从IV转换为SC NTZ并维持4周或6周给药间隔时，CD49d受体占有率（RO）、血清神经丝轻链（sNfL）水平及临床结局。方法：研究人员开展了一项多中心、双向、观察性研究，纳入接受IV NTZ至少6个月（4周或6周方案）并随后转换为SC NTZ且维持相同给药间隔的RRMS患者。在第一次、第三次和第七次SC给药前评估CD4+、CD8+和CD19+淋巴细胞亚群中的CD49d RO。同时评估sNfL水平及临床结局（复发、MRI活动、EDSS评分）。采用重复测量混合模型（MMRM）分析。结果：共纳入48例患者（4周组：n=20；6周组：n=28）。在两个给药方案中，所有淋巴细胞亚群的CD49d RO随时间保持稳定。仅在第三次给药时，CD19+细胞在两组间观察到显著差异（LS均值差13.08，SE=4.10；p=0.028；95% CI: 4.90–21.26），但无临床相关性。sNfL水平在任何时间点组内或组间均无显著差异。临床方面，患者保持稳定，随访期间无新MRI活动或残疾进展。结论：从IV转换为SC NTZ并维持标准（4周）或延长（6周）给药间隔可保持药效学稳定性，表现为持续的CD49d RO、稳定的sNfL水平和一致的临床结局。这些发现支持SC给药作为IV NTZ的可靠替代方案，包括在延长给药间隔策略中。
多发性硬化（MS）是一种由免疫介导的慢性中枢神经系统（CNS）炎症和退行性疾病，其病理机制涉及淋巴细胞向CNS的迁移。那他珠单抗（NTZ）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向α4整合素（CD49d），通过阻断极迟抗原4（VLA-4）与血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的结合，抑制活化淋巴细胞穿过血脑屏障（BBB），从而减少复发和炎性活动。NTZ可通过静脉注射（IV）或皮下注射（SC）给药，标准间隔为4周。然而，长期使用NTZ与进行性多灶性白质脑病（PML）风险相关，延长给药间隔（如6周方案）被认为可降低PML风险，同时保持疗效。尽管NOVA临床试验及其扩展研究已证实6周IV NTZ的安全性和患者偏好SC给药，但关于从IV转换为SC NTZ后，尤其是在延长间隔下，CD49d受体占有率（RO）、血清神经丝轻链（sNfL）水平及临床结局的药效学稳定性证据仍有限。为此，研究人员开展了一项多中心、双向、观察性研究，旨在评估RRMS患者从IV转换为SC NTZ并维持4周或6周间隔时的药效学稳定性，论文发表在《Frontiers in Immunology》。
研究人员从西班牙加泰罗尼亚5家医院的MS中心招募了48例RRMS患者，其中20例维持4周方案，28例维持6周方案。所有患者在接受IV NTZ至少6个月后转换为SC NTZ，并保持相同给药间隔。关键技术方法包括：使用定量流式细胞术检测CD4
+、CD8
+和CD19
+淋巴细胞亚群上的CD49d RO，采用Simoa免疫分析系统测定sNfL水平，并通过重复测量混合模型（MMRM）分析数据。研究还收集了临床和放射学指标，包括复发率、EDSS评分和MRI新病灶。
研究结果分为以下小节：
**3.1 人口学与临床特征**：基线时，4周组和6周组在性别、年龄、BMI、病程等方面相似，但4周组既往NTZ治疗时间更短、年复发率（ARR）更高、放射学活动更多，这反映了临床实践中延长间隔用药的选择偏倚。
**3.2 CD49d RO监测**：在4周和6周方案中，所有淋巴细胞亚群（CD4
+、CD8
+、CD19
+）的CD49d RO在第一次、第三次和第七次SC给药后均保持稳定，组内无显著变化。仅在第三次给药时，CD19
+细胞在两组间出现统计学差异（LS均值差13.08，p=0.028），但无临床相关性。
**3.3 临床数据**：45例完成随访的患者中，仅1例在4周组出现轻度感觉性复发，伴随EDSS增加0.5分，但MRI无新病灶或强化；4例患者出现新MRI病灶但无钆增强，其余患者无复发或残疾进展，表明临床和放射学稳定。
**3.4 sNfL水平监测**：在4周（n=16）和6周（n=28）方案中，sNfL水平在三个时间点均保持稳定，组内和组间无显著差异，提示无神经轴突损伤。
讨论部分总结：本研究发现，从IV转换为SC NTZ后，无论维持4周还是6周给药间隔，CD49d RO均保持稳定，sNfL水平无变化，临床和放射学结局保持稳定，支持SC NTZ的药效学可靠性。尽管延长间隔下RO水平略低，但未导致疾病活动增加，这可能反映了CNS免疫监视的部分恢复，有助于降低PML风险。研究还强调了SC给药在便利性和患者偏好方面的优势，以及潜在的医疗资源节约。局限性包括样本量较小、随访时间较短、MRI评估非标准化，以及两组间基线疾病活动差异可能影响比较。
研究结论翻译：从IV转换为SC NTZ并维持标准（4周）或延长（6周）给药间隔可保持药效学稳定性，表现为持续的CD49d RO、稳定的sNfL水平和一致的临床结局。这些发现支持SC给药作为IV NTZ的可靠且便捷的替代方案，包括在延长给药间隔策略中。此外，CD49d RO可作为监测治疗反应和支持个体化治疗的有价值工具。然而，需要在更大样本量和更长随访期的队列中进一步确认。
