新生儿重症监护病房双侧听力损失婴幼儿在儿童早期识别出的先天异常：一项多中心纵向队列研究

《Frontiers in Neuroscience》：Congenital anomalies identified during early childhood in NICU infants with bilateral hearing loss: a multi-centre longitudinal cohort study

　　

摘要

引言：需要新生儿重症监护（NICU）的婴儿在脑发育关键时期暴露于多种生物学损伤因素之下，从而增加双侧听力损失（bilateral hearing loss, BHL）和神经发育损害（neurodevelopmental impairment, NDI）的风险。尽管听力损失通常被视为感觉缺陷，但新近证据提示，其可能反映更广泛的神经发育紊乱。与BHL相关的多系统异常在出生时已被记录，还是在儿童早期随访中才被识别，其程度目前尚不明确。本研究考察了NICU人群中先天异常、听力损失与神经发育结局之间的时间关系。

方法：研究人员在英国两家三级NICU开展了一项回顾性多中心队列研究。将确诊为永久性BHL的婴儿与无听力损失的NICU对照按照胎龄、出生体重和性别进行匹配。采用标准化临床分类于出生时及2岁时评估先天异常。2岁时的神经发育结局被分为正常-轻度或中度-重度发育迟缓。研究人员进行了按中心分层分析，并采用Mantel-Haenszel方法估计合并关联。采用多变量Logistic回归分析检验NDI的独立预测因素。

结果：出生时，结果显示BHL婴儿与匹配对照之间的先天异常患病率无显著差异（Mantel-Haenszel χ² = 1.17, p = 0.28; OR 1.47, 95% CI 0.80–2.71）。然而，到2岁时，BHL儿童在两个中心均表现出显著更高的先天异常负担（pooled χ² = 20.47, p < 0.001），与对照相比其比值比增加超过4倍（OR 4.43, 95% CI 2.39–8.20）。差异在神经系统异常方面最为显著。在多变量模型中，BHL与中度至重度NDI风险显著增加相关（OR 13.89, p < 0.001），先天异常亦有额外贡献（OR 2.57, p = 0.023）。

讨论：这些发现提示，在NICU人群中，BHL可能与更广泛的发育脆弱性相关，而非孤立的听觉病理。因而，纵向随访对于识别那些在新生儿期临床上尚不明显或未被记录的先天异常，并指导更有针对性的发育监测，可能具有重要意义。

该研究发表于《Frontiers in Neuroscience》，聚焦新生儿重症监护病房（NICU）出院儿童中双侧听力损失（bilateral hearing loss, BHL）、先天异常与神经发育损害（neurodevelopmental impairment, NDI）之间的关联。研究背景在于，NICU患儿虽然存活率显著提高，但远期神经发育结局仍不理想，尤其是早产儿和重症新生儿更易出现认知、行为及运动方面的持续障碍。当前临床实践中，NDI往往要到婴幼儿期才逐渐明确，缺乏在新生儿期即可获得且具有可操作性的早期风险标志。与此同时，永久性儿童期听力损失在NICU人群中的发生率明显高于一般新生儿群体。既往研究提示，听力损失不仅是单纯感觉系统异常，还可能与更广泛的发育问题并存，但相关证据多集中于听力损失或NDI单独结局，对二者及先天异常三者在NICU确诊BHL人群中的共存模式、时间演变及临床意义关注不足。

在这一背景下，研究人员开展了多中心纵向回顾性队列研究，比较NICU中确诊永久性BHL儿童与无听力损失匹配对照在出生时和2岁时先天异常的检出情况，并进一步分析其与2岁神经发育结局之间的关系。研究结果显示，出生时两组先天异常记录率无统计学差异，但至2岁随访时，BHL组先天异常总体负担显著高于对照组，且差异主要集中于神经系统异常。进一步多变量分析表明，BHL与中度-重度NDI显著相关，2岁时存在至少1项先天异常亦独立关联于较差的神经发育结局。该研究的重要意义在于提示：在NICU高危人群中，BHL可能不是孤立的听觉缺陷，而更可能是广泛发育脆弱性的临床标志；仅依赖新生儿期风险因素可能低估真实发育风险，纵向、多学科、风险分层的随访策略具有现实必要性。

在方法学方面，研究纳入英国Nottingham与Newcastle两地三级NICU队列，病例组为经新生儿听力筛查（UNHS）后、再由听性脑干反应（auditory brainstem response, ABR）及儿童听力学评估证实的永久性BHL患儿，对照组为无听力损失NICU出院儿童，并按胎龄、出生体重、性别及NICU住院时长进行1:1匹配。研究人员提取出生期资料、听力学资料、2岁发育随访资料及临床记录中的遗传学信息；采用EUROCAT与ICD-10框架对先天异常进行分类；用McNemar检验、Pearson χ²检验、Fisher确切检验、Mantel-Haenszel分层合并分析及多变量Logistic回归评估BHL、先天异常与NDI之间的关联。样本来源为2008–2020年Nottingham中心及2010–2022年Newcastle中心NICU常规临床数据库。

研究结果部分可按原文小标题概括如下。

3.1 Cohort characteristics—sample size and matching
研究共纳入BHL病例94例、匹配对照94例。Site 1包括44例BHL和44例对照，Site 2包括50例BHL和50例对照。两中心中，病例组与对照组在胎龄、出生体重及性别分布方面均无显著差异，说明匹配总体成功，降低了基础围产期因素对组间比较的干扰。BHL严重程度在两中心有所分布差异，但整体涵盖轻度至极重度不同层级。

3.2 Congenital anomalies identified during the neonatal period
研究人员首先考察新生儿期已记录的先天异常。结果显示，无论按每中心单独分析，还是合并两中心后分析，BHL组与匹配对照在出生时“存在至少1项先天异常”的比例均无显著差异。Mantel-Haenszel分层分析亦未发现显著关联，合并OR为1.47，95% CI 0.80–2.71。该结果提示，若仅依赖新生儿期记录，BHL患儿并未表现出明显更高的先天异常负担。文中还描述了耳部及头颈部异常的个案特征，并报告了少数临床遗传学诊断，如GJB2相关DFNB1耳聋、CHARGE综合征等，但这些资料仅作描述性呈现。

3.3 Anomalies at 2-years
至2岁随访时，组间差异明显扩大。Site 1中，BHL组77%存在至少1项先天异常，而对照组为39%；Site 2中，BHL组为60%，对照组为32%，两中心差异均达到统计学显著。合并分析显示，94例BHL儿童中64例（68%）存在先天异常，而对照组为33例（35%），χ² = 20.47，p < 0.001。Mantel-Haenszel分析得到合并OR 4.43，95% CI 2.39–8.20，且中心间无异质性。该结果构成全文核心发现，表明BHL患儿在儿童早期被识别出的先天异常明显更多。

3.4 Anatomical systems affected
研究进一步对异常涉及的解剖系统进行描述性分析。结果发现，从出生到2岁，异常数量及分布均呈增加趋势，尤以神经系统及头颈部更为突出。经多重比较校正后，仅神经系统异常差异仍保持统计学显著（χ² = 23.2, p < 0.001）。这说明BHL相关的额外异常负担并非均匀分布于各系统，而主要集中在与神经发育密切相关的系统层面，增强了“听力损失反映更广泛发育脆弱性”的解释力度。

3.5 Predicting neurodevelopmental impairment
在预测2岁中度-重度NDI的多变量Logistic回归中，BHL是最强相关因素之一。校正2岁时先天异常及研究中心后，BHL与中度-重度NDI显著相关，调整后OR为13.89，95% CI 6.27–30.74，p < 0.001。同时，2岁时存在至少1项先天异常也独立关联于较高的NDI风险，调整后OR为2.57，95% CI 1.14–5.78，p = 0.023。研究中心本身亦与NDI差异相关，提示中心间临床路径或病例复杂度可能存在差别。模型整体具有统计学显著性，Nagelkerke R² = 0.45，说明其对结局变异具有中等解释度。该部分结果表明，BHL和先天异常均与较差神经发育结局相关，但原文强调，这应理解为部分校正后的关联，而非独立因果效应证明。

3.6 Genetics—exploratory descriptive findings
遗传学检测并非按统一方案实施，而是基于临床指征进行，因此仅有部分BHL儿童具备相关资料。Site 1有32例、Site 2有20例可获得遗传数据，分别记录到4例和11例临床报告的遗传或综合征性发现，包含致病/可能致病变异、拷贝数变异、综合征诊断、意义未明变异及携带者状态。由于检测策略不统一，研究未对遗传因素进行正式统计比较，因此该部分仅能支持病因异质性存在，而不能用于估计遗传病因的真实频率或其组间差异。

在讨论部分，研究人员认为，本研究最重要的观察是：BHL患儿与对照在出生时并无明显不同的先天异常记录率，但到2岁时，BHL患儿显示出显著更高的异常负担与更高NDI发生率。这种时间上的“分化”提示，许多与BHL共存的临床相关异常在新生儿期可能尚未被识别、未被记录，或表型尚不典型。研究人员提出两类解释：其一，BHL儿童在后续临床中往往接受更密集的专科评估和检查，因而更容易发现既往未被识别的异常；其二，听力损失与先天异常可能具有共同的发育基础，反映胎儿关键时期多器官系统受到共同扰动。原文特别强调，这些结果并不意味着先天异常在出生后新发，而更可能涉及延迟识别、表型演变、记录方式差异及差异性临床监测等多重因素。

从临床意义看，研究支持将听力结局视为NICU高危儿童发育风险分层的重要线索。现有新生儿随访常依赖新生儿期已知风险因素，但本研究显示，这种方式可能低估后续显现的多系统脆弱性。对于确诊BHL的NICU出院儿童，强化多学科长期随访可能有助于更早发现合并异常、优化干预路径并提高资源配置效率。不过，研究也系统指出其局限性，包括回顾性设计、潜在检出偏倚、样本量有限、病因与遗传资料不完整、部分重要混杂因素缺失、不同中心发育评估方法异质，以及难以区分先天异常、延迟诊断与出生后获得性病变等。因此，结论应谨慎解释。

研究结论部分可译为：总之，这项多中心纵向研究表明，在NICU婴儿中，伴或不伴BHL者于出生时记录的先天异常并无差异，但到2岁时，BHL儿童中先天异常被识别的频率更高。未来仍需纳入系统性表型和病因学评估的前瞻性研究，以阐明其潜在机制。结合BHL、先天异常与NDI之间观察到的关联，这些结果与以下观点一致：在NICU人群中，听力损失可能代表更广泛发育脆弱性的潜在临床标志。然而，这些发现亦可能部分反映临床检出差异及残余混杂，因此需谨慎解读。基于此，纵向、多学科随访可能对于改善合并困难的早期识别、并为高风险婴儿及其家庭制定更具针对性的照护路径具有重要价值。