《Frontiers in Immunology》：Next-generation T cell engagers for cancer and autoimmune diseases
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T细胞衔接抗体构建物（TCEs）已成为治疗癌症和自身免疫性疾病的一种强效模式。已有十二种TCEs获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。尽管其设计和结合特性各不相同，它们均能在难治性或复发性白血病、
T细胞衔接抗体构建物（TCEs）已成为治疗癌症和自身免疫性疾病的一种强效模式。已有十二种TCEs获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。尽管其设计和结合特性各不相同，它们均能在难治性或复发性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）、小细胞肺癌、表达EpCAM的癌症或葡萄膜黑色素瘤中实现强效的单药疗效并获批。在可推演进行比较的情况下，TCEs似乎能达到与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法相似的缓解率。鉴于第一代TCEs取得的成功，目前正在进行大量尝试以进一步完善该模式。为将TCEs扩展至其他恶性和自身免疫性适应症，并进一步增强疗效和提高安全性，目前有多种新型TCEs正处于临床前和临床开发阶段。在此，研究人员回顾了当前开发下一代TCEs的方法，这些方法可拓宽治疗指数，应对异质性靶标表达，从而潜在提高疗效和安全性。
T细胞衔接抗体构建物代表了一种独特的方法，可利用体内的所有细胞毒性T淋巴细胞来重定向裂解癌症或自身免疫细胞。这通过TCE的一端结合T细胞受体复合物（TCR）的不变CD3?链，另一端结合特定的表面抗原来实现。TCE的不良事件分为两大类：一类源于T细胞遇到靶细胞并形成裂解突触时的激活，这与CAR-T细胞等其他T细胞参与疗法共有，可能导致细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；另一类源于靶抗原的选择，即使靶抗原在关键器官上表达量极低，细胞毒性T细胞也能损伤健康组织并介导严重副作用。TCEs的缓解率和生存影响随肿瘤负荷、疾病状态、适应症以及靶点和表位选择而变化。在自身免疫性疾病中，许多TCEs的临床开发目标是深度清除自反应性B细胞并实现“免疫重置”。
亲和力优化
改进TCE疗效和安全性的直接方法是优化其与CD3?及靶抗原结合元件的亲和力。理想的TCE候选药物应具备一个“细胞因子窗口”，即T细胞介导的细胞毒性（TDCC）活性与细胞因子释放之间存在显著差异。引入极低亲和力的CD3结合元件虽能在临床前显著减少细胞因子释放，但同时也削弱了TDCC的效价。临床研究表明，这需要更高的剂量才能实现疗效，反而会导致高级别CRS和ICANS。此外，利用多价结合肿瘤相关抗原的亲和力效应是调节T细胞整体功能潜力的关键。
条件性激活的TCEs
尽管TCEs本质上需要同时结合靶标和CD3才具有活性，但肿瘤微环境（TME）特异性的进一步条件性激活是克服实体瘤中肿瘤特异性抗原匮乏的新兴策略。由于许多靶标在正常组织上有一定表达，会产生靶向/脱瘤毒性。限制TCE激活的机制包括：
蛋白酶可裂解的TCEs：通过在TAA和/或CD3结合域上融合可被蛋白酶裂解的掩蔽物来限制激活。当肿瘤组织中高丰度的蛋白酶切除掩蔽物后，结合位点暴露，且半衰期延长结构域常被释放，使得激活后的TCE迅速从循环中清除。临床数据显示，不同平台表现出不同的临床活性和毒性。
pH激活的TCEs：利用TME中因肿瘤细胞糖酵解导致的酸性pH环境。通过对CDR区引入带电荷氨基酸突变，使TCE仅在低pH下与靶标结合，而在正常生理pH下阻断结合。相较于蛋白酶异质性，TME中酸性pH的普遍性可能更有利于此策略。
逻辑门控的TCE设计
为应对靶抗原的异质性表达，研究人员开发了逻辑门控TCEs以识别多个靶抗原。“或”门控允许TCE结合任一靶抗原即可诱导TDCC，能够通过减轻异质性表达挑战来实现更高的缓解率，并降低由于单一TAA下调导致的肿瘤逃逸风险。“与”门控则要求TCE同时结合共表达的靶标对才能发挥最佳TDCC，这为靶标选择提供了灵活性，可通过依赖共表达来消除靶向正常组织产生的毒性，从而拓宽治疗窗口。
带有共刺激结构域的TCEs
传统TCEs仅提供信号1（TCR激活），可能导致T细胞耗竭或激活诱导的细胞死亡（AICD）。共刺激TCEs通过加入激动CD28、4-1BB或CD2等共刺激受体的结构域来传递信号2，从而增强TDCC并对抗T细胞耗竭。这一策略可通过联合使用双特异性共刺激抗体，或直接在三特异性TCE分子中同时整合CD3结合域与共刺激激动剂域来实现。合理的结构设计能防止表达共刺激受体的T细胞发生自相残杀。
参与T细胞亚群的TCEs
传统的泛T细胞激活可能引发高水平炎症细胞因子并激活调节性T细胞。新兴策略旨在选择性激活特定的T细胞亚群。例如，通过靶向TCR特定可变区（如Vβ6/Vβ10）或利用γδ T细胞（如Vγ9Vδ2 TCR），以期在维持抗肿瘤活性的同时降低细胞因子释放。此外，也可设计特异性结合CD8 T细胞的TCEs，因其具有最高细胞毒性潜力且分泌较少炎性细胞因子。
拓宽TCEs的适应症空间
除了在血液肿瘤和实体瘤中继续拓展，TCEs正逐步扩展至自身免疫性疾病领域，利用其对B细胞的深度清除作用实现“免疫重置”。而且，TCEs的应用前景已延伸至移植前准备以及针对病毒感染（如HBV、HIV）和食物过敏的治疗中。这些前沿探索展示了TCEs未来更广阔的适应症空间。
