综述：生物性别对代谢-减重手术后代谢和脂肪因子反应的影响：一项叙述性综述

《Current Obesity Reports》：Influence of Biological Sex on Metabolic and Adipokine Responses after Metabolic-Bariatric Surgery: A Narrative Review

　　

综述目的：肥胖是一种多因素、慢性、复发性的非传染性疾病，其特征是过度的脂肪组织积累和代谢功能障碍。越来越多的证据表明，生物性别不仅影响脂肪组织的发育和分布，还影响对肥胖治疗（包括代谢-减重手术）的反应。本叙述性综述综合了关于减重手术后代谢结果中性别差异的现有证据。近期发现：减重手术在男性和女性中均能诱导显著的体重减轻和肥胖相关并发症的明显改善，同时存在身体成分变化、脂肪组织重塑、脂肪因子（adipokine）分泌、炎症反应和产热适应（thermogenic adaptations）的性别特异性差异。雌激素信号通过抗炎作用、增强脂肪因子谱、保存瘦体重以及刺激白色脂肪组织beiging（即白色脂肪组织中的可诱导产热脂肪细胞（米色脂肪细胞）获得类似棕色脂肪组织的产热特征的过程）来促进更有利的脂肪组织表型。在女性中，绝经状态是这些反应的一个关键生物学修饰因子。相反，雄激素过量与内脏脂肪积累和胰岛素抵抗有关。尽管两性之间主要肥胖相关并发症的缓解率大致相当，但肥胖程度、激素环境和术后代谢结果的差异表明存在不同的潜在机制。总结：尽管肥胖相关并发症的缓解率在性别之间似乎大致相当，但潜在的代谢和内分泌适应不同。生物性别是减重后代谢重塑的一个决定因素。本综述强调了生物性别在肥胖及其治疗中的相关性，并强调了需要进行性别分层研究以阐明潜在机制，支持在肥胖管理中制定更精确、个性化的策略。

**引言**
肥胖是一种多因素、慢性、复发性的非传染性疾病，以脂肪组织过度积累为特征。这种异常的脂肪积累与慢性低度促炎状态密切相关，对整体健康产生不利影响，表现为2型糖尿病、高血压或血脂异常等疾病，最终导致心肌梗死、中风、动脉粥样硬化和多种癌症等严重并发症。尽管肥胖带来巨大的社会和经济负担，但生物性别的影响直到最近才开始受到关注。性二态性（sexual dimorphism）影响肥胖的多个方面，从疾病机制到药物和手术干预的临床结果。脂肪组织生物学、激素信号和炎症反应中的显著性别差异可能关键影响减重手术的短期和长期结果。因此，进一步研究性别特异性因素对于推进个性化医疗、优化潜在益处并减少不良反应至关重要。根据国际肥胖与代谢疾病外科联合会（IFSO）提出的术语，更倾向于使用“代谢-减重手术”（metabolic-bariatric surgery）一词，以反映这些手术在体重减轻之外的广泛代谢和内分泌益处。

**方法学**
研究人员使用主要生物医学数据库进行了全面且结构化的文献检索，包括PubMed、Embase和Cochrane Library，采用以下医学主题词（MeSH）：“性二态性”结合“减重手术”、“生物性别”、“脂肪因子”、“肥胖”、“肥胖治疗”、“肥胖管理”、“胃旁路术”和“胆胰转流术”。文献检索于2025年1月至3月进行。两位作者独立筛选标题和摘要，并根据与综述主题范围的相关性对潜在相关研究进行全文评估。布尔运算符（AND/OR）用于优化检索策略并确保相关性。该检索策略旨在支持对减重手术后肥胖和代谢适应中生物性别相关差异的现有文献进行叙述性综合。仅纳入英文全文文章。排除重复、不相关文章、病例报告和信件。当与性别特异性反应的机制解释相关时，临床和临床前研究均被纳入。根据与综述主题焦点的相关性选择文章。检索到的文献基于与肥胖和减重手术结果相关的主要生物学和临床领域被组织成专题章节。

**肥胖的流行病学与定义**
全球和性别特异性患病率：肥胖患病率在近几十年持续上升，影响所有年龄段的男女两性，构成全球公共卫生挑战。2021年，超重估计导致371万人死亡和1.29亿残疾调整生命年。此外，预测表明到2035年全球经济负担将达到4万亿美元。这些趋势强调需要更深入理解肥胖的病理生理学，识别新的治疗靶点，并支持可持续经济增长。性别分层分析显示肥胖患病率存在显著差异。全球约11%的男性和15%的女性被归类为肥胖。这种差异在世界上许多地区都很明显，可能反映了生物学、社会文化和行为因素的组合，导致肥胖患病率的性别特异性差异。肥胖诊断与体重指数（BMI）局限性：肥胖传统上被定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m2。然而，由于BMI的固有局限性，其作为唯一诊断标准的应用受到质疑。这种人体测量方法无法捕捉肥胖的异质性，包括其多样表型以及脂肪组织的可变分布和功能。使用金标准身体成分方法（如空气置换体积描记法）评估的超重（≥25且≤30 kg/m2）或正常范围（18.5–24.9 kg/m2）BMI个体，表现出内脏肥胖增加和心脏代谢风险升高。最近的专家共识声明建议将肥胖视为一种基于脂肪组织的慢性疾病，鼓励临床医生纳入能更好反映肥胖相关健康风险的补充指标。其中，腰围身高比同样简单，但能更好地与代谢综合征相关。

**脂肪组织与生物性别二态性**
脂肪组织分类：脂肪组织是一个动态器官，具有不同的解剖和功能储存库，各自影响能量平衡和全身代谢。肥胖以不同解剖部位脂肪组织异常和过度积累为特征。脂肪组织可根据其解剖分布和生理特征进行分类。皮下脂肪组织位于真皮下方，构成主要能量储备。皮下脂肪组织表现出较低的基础脂解活性、较高的胰岛素敏感性和相对抗炎的分泌特征，这些特征共同赋予其比内脏储存库更有利的心脏代谢特征。内脏脂肪组织主要积累在腹腔内，围绕内脏器官。内脏肥胖以高脂解活性、胰岛素抵抗和促炎状态为特征，与不良代谢功能障碍密切相关。棕色脂肪组织专门用于非颤抖性产热，在能量消耗和温度调节中起重要作用。在某些刺激下，如运动、寒冷暴露或β-肾上腺素受体激活，白色脂肪细胞可获得更产热表型，该过程称为“beiging”或“browning”。米色脂肪组织与成熟棕色脂肪组织和白色脂肪组织不同，表现出独特的细胞特征，包括多房脂滴、高线粒体含量以及由解偶联蛋白1（UCP1）介导的增强产热能力，以及T-box转录因子1（TBX1）、跨膜蛋白26（TMEM26）或CD137等其他产热因子。这种适应性可塑性和促进产热、增加基础代谢率的能力，凸显了米色脂肪激活作为肥胖治疗靶点的潜力。脂肪组织分布和扩增的性二态性：关于上述脂肪储存库的功能特征，性二态性显著影响脂肪组织的分布和扩增。定量研究显示，男性主要在内脏储存库积累脂肪组织，而女性主要在皮下储存库储存脂肪。然而，绝经后女性通常经历身体脂肪分布从臀股区域向腹部和躯干的转变。这种性别特异性分布导致不同的心脏代谢风险，男性更易出现内脏脂肪相关的胰岛素抵抗和炎症。此外，女性棕色脂肪组织比例高于男性，可能有助于其相对较高的基础代谢率和增强的产热。动物模型证据表明，雌激素促进脂肪细胞分化和脂肪生成，以及调节胰岛素敏感性和脂肪生成的基因表达通路。此外，雌激素还影响炎症环境和脂肪组织重塑反应，这些过程在肥胖的发展和进展中以及决定减重手术后的结果中至关重要。相反，雄激素过多促进组织炎症和胰岛素抵抗，而雄激素靶向治疗可部分逆转这些不利的脂肪分布模式。性激素对脂肪组织的影响：脂肪组织分布的性别特异性差异主要由雌激素介导，并在女性生命周期中表现出来，包括青春期和绝经期，以及在性激素水平改变的疾病中，如多囊卵巢综合征和接受性别肯定激素治疗的跨性别者。雌激素通过其受体雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）调节脂肪组织沉积，这些受体在内脏和皮下脂肪组织中均有表达。证据表明，雄性小鼠白色脂肪组织中ERα和ERβ蛋白表达低于雌性。此外，小鼠中Era缺乏导致脂肪细胞增生、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和肝脂肪变性，与性别无关。这种脂肪细胞增生与雌激素抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）有关，PPARγ是脂肪生成的关键调节因子，导致脂质储存和脂肪细胞分化相关基因下调。脂肪组织的后续改变，包括过量的循环游离脂肪酸和脂质积累，破坏细胞代谢，导致线粒体功能障碍、内质网应激、缺氧、细胞死亡和纤维化。这些改变促进巨噬细胞募集和激活，触发促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的分泌。雌激素调节这种免疫反应，如Era/b敲除小鼠所示，其表现出脂肪组织炎症增加，证据是Il6和Tnf基因表达上调，强调了雌激素信号传导的抗炎作用。总之，这些发现凸显了ERα在维持正常脂肪组织扩张和代谢稳态中的关键作用。跨性别者的临床研究强调了性激素在脂肪组织分布中的作用。Tebbens等人报告，接受抗雄激素治疗的跨性别女性（出生时为男性）表现出脂肪组织分布的改变，皮下脂肪增加，内脏脂肪减少。相反，过渡为男性并开始接受睾酮治疗的个体表现出内脏脂肪积累占优势。这些观察结果强调了性激素，尤其是雌激素和雄激素，是脂肪分布的关键决定因素。支持这一观点，绝经后雌激素水平进行性下降与过量脂肪向内脏储存库重新分布以及心脏代谢特征同时恶化相关，与年龄无关。除调节脂肪分布外，雌激素还通过中枢、外周和免疫代谢途径增强产热，通过ERα促进白色脂肪组织beiging。该过程增加棕色脂肪组织交感神经张力，并独立于食物摄入激活UCP1。总之，这些性别依赖的脂肪扩张、免疫调节和代谢信号过程可能影响术后胰岛素敏感性、脂质代谢和能量平衡的改善。因此，理解这些雌激素衍生的机制对于解释减重手术的性别特异性反应至关重要。

**脂肪因子与性别差异**
脂肪组织作为分泌器官参与全身代谢调节。除作为能量储备外，脂肪组织还参与能量消耗、胰岛素敏感性、骨代谢、免疫和炎症反应以及内分泌和生殖功能的调节。脂肪因子（adipokine）是脂肪组织分泌的细胞生物活性信号蛋白，作为这些过程的关键介质，通过调节碳水化合物和脂质代谢来控制代谢稳态。性激素，特别是雌激素，在调节脂肪因子表达和活性中起重要作用。因此，在女性中，绝经状态可能进一步调节脂肪因子谱，因为雌激素下降与内脏肥胖增加和脂肪组织炎症重塑相关。在脂肪因子中，瘦素（leptin）通过调节热量摄入和能量消耗来控制体重。有趣的是，雌激素不仅通过循环雌激素水平调节瘦素表达，还通过脂肪组织中ERα与ERβ的相对表达来调节，凸显了一种组织特异性机制。在啮齿动物模型中，高脂饮食喂养的雄性大鼠表现出更明显的循环瘦素浓度增加，伴随下丘脑瘦素敏感性降低，而雌性保持更大的瘦素敏感性和更有效的食欲调节。啮齿动物的性腺切除术和激素替代实验进一步支持这些发现：卵巢切除术降低瘦素敏感性并增加食物摄入，这些效应可被雌二醇给药逆转。这些观察结果表明，饮食诱导肥胖中的瘦素动力学是性别依赖的，并由性腺激素、脂肪组织分布和下丘脑敏感性严格调节。脂联素（adiponectin）是一种关键的脂肪因子，具有抗炎、胰岛素增敏和心脏保护特性。肥胖个体和热量限制饮食的实验动物中循环脂联素水平降低，凸显其与肥胖的负相关关系。值得注意的是，脂联素表现出明显的性二态性，女性循环水平更高，这一现象可能由雌激素活性介导。脂联素与瘦素比值已成为代谢风险的稳健标志物，与胰岛素敏感性密切相关。该比值在男性中往往更高，主要由于女性基线瘦素浓度显著升高。饥饿素（ghrelin）是一种促食欲激素，进一步促进能量稳态的性别依赖性调节。饥饿素主要由胃分泌，少量由胰腺、肺、肾和垂体产生，餐前升高，餐后下降，凸显其在食欲控制中的作用。尽管研究间存在异质性，但一项荟萃分析报告，肥胖中空腹饥饿素水平降低，与能量过剩背景下代偿性下调假说一致。女性餐前饥饿素水平高于男性，但餐后抑制更早，表明饱腹感发生更快。除传统脂肪因子外，生长激素（GH）轴是代谢调节的关键组成部分，表现出显著的性二态性。GH分泌在男女两性中均呈脉冲式模式，但女性往往表现出更高的基础分泌和更频繁的脉冲，主要由雌激素对垂体的刺激作用驱动。在肥胖中，个体经历“功能性生长激素缺乏”，即脂肪组织过度积累导致GH分泌显著抑制。这种抑制在男性中往往比在女性中更明显，任何给定体重指数（BMI）下均如此，表明游离脂肪酸和高胰岛素血症对GH轴的负反馈受生物性别调节。其他脂肪因子也参与代谢调节。抵抗素（resistin）是一种促炎脂肪因子，在人类中主要由巨噬细胞表达，在小鼠中由脂肪组织表达，被认为是低度炎症、心血管疾病和胰岛素抵抗的标志物。在肥胖中，人类和鼠类模型中均报告抵抗素水平升高，但关于性二态性的证据有限，仍需要设计良好的研究。内脂素（visfatin）是一种与胰岛素抵抗有关的脂肪因子，主要由内脏脂肪组织分泌，与BMI正相关。内脂素在循环水平上似乎不表现出明显的性二态性，表明其不受性激素强烈调节。

**脂肪组织功能的性别差异**
与男性相比，绝经前女性通过增生表现出更大的重塑和扩增臀股脂肪组织的能力，促进脂质在皮下而非内脏储存库储存，从而保持更健康的代谢、内分泌和炎症特征。肾上腺素能受体表达进一步塑造了储存库特异性脂解作用：β1和β2肾上腺素能受体促进脂解作用，而α2-肾上腺素能受体抑制脂解作用，受体的丰度和分布调节内脏脂肪积累和代谢风险。流行病学研究表明，男性在比女性更低的BMI阈值下发展为2型糖尿病，反映了对胰岛素抵抗的差异易感性。这种差异主要由性腺激素介导，这些激素通过β细胞功能、外周葡萄糖摄取和炎症反应调节葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，所有这些都导致胰岛素抵抗和代谢功能障碍的发展。然而，这种女性代谢优势在绝经期减弱，因为绝经期卵巢激素生成下降与内脏肥胖增加、胰岛素敏感性受损和不利的炎症特征相关。

**肥胖治疗**
肥胖管理需要全面的多学科方法，结合生活方式改变、药物治疗，并在适当时进行减重手术。肥胖中的性别差异对预防和治疗策略都有重要影响，需要个性化的肥胖管理方法。生物学因素，如激素特征和遗传倾向，以及行为差异和社会心理变量，导致肥胖患病率、相关并发症和治疗反应的性别特异性差异。非药物干预与性别差异：生活方式干预，包括饮食调整、体力活动和行为治疗，仍然是肥胖管理的基石。然而，几项研究表明，男性和女性对基于生活方式的干预反应不同。女性通常对饮食计划表现出更高的依从性，但参与高强度体力活动较少，而男性即使体重减轻水平相当，也往往达到更大的内脏脂肪减少和心脏代谢参数改善。这些发现表明，应根据生物性别调整这些干预措施，以优化临床结果和长期维持。药物干预与基于性别的反应：肥胖的药物治疗旨在通过靶向代谢途径实现持续体重减轻并改善相关合并症。这些疗法适用于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）且伴有肥胖相关并发症（如2型糖尿病、高血压或血脂异常）的患者。药物通过不同机制发挥作用。胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，如司美格鲁肽和利拉鲁肽，以及纳曲酮-安非他酮组合主要作用于中枢抑制食欲。GLP-1受体激动剂还通过刺激胰岛素分泌和抑制胰腺水平胰高血糖素释放改善血糖控制。奥利司他是一种胰脂肪酶抑制剂，通过抑制胃肠道中甘油三酯水解减少膳食脂质吸收，但其减重效果低于GLP-1受体激动剂。虽然肥胖的药物治疗比手术选项创伤更小，但通常实现相对较低的体重减轻，并且在控制严重肥胖的肥胖相关并发症方面效果较差。新出现的证据表明，性别影响对GLP-1受体激动剂的反应，女性通常比男性实现更大的体重减轻。药物清除率降低以及GLP-1受体激动剂与雌激素之间潜在的协同作用可能有助于增强中枢食欲抑制。然而，女性也更容易出现胃肠道不良事件，这可能导致更高的治疗停药率。尽管如此，关于药物反应的性别特异性反应的证据仍然有限，因为许多临床试验不报告按性别分层的结果。为了最大化疗效，药物干预应与生活方式改变相结合，并根据性别和肥胖相关并发症进行个性化调整，以优化长期结果。

**手术治疗**
代谢-减重手术技术概述：在精心挑选的候选者中，减重手术是实现持续体重减轻和改善肥胖相关并发症的最有效策略之一。减重手术通常根据胃肠道中诱导的解剖和生理改变进行分类，主要涉及限制性和/或吸收不良性机制。主要手术技术包括腹腔镜可调节胃束带术、袖状胃切除术（SG）、Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和胆胰转流术伴十二指肠转位术（BPD/DS）。腹腔镜可调节胃束带术减少胃容量，但效果一般，且因长期并发症其使用率下降。SG是一种限制性手术，切除约80%的胃，导致饥饿素分泌减少、饱腹感增强以及通过增加GLP-1释放改善血糖控制。RYGB结合限制性和吸收不良性机制，通过排除十二指肠和近端空肠，并诱导有利的激素变化。BPD/DS将SG与广泛肠旁路相结合，产生最大的体重减轻（70-90%多余体重减轻）和最高的糖尿病缓解率（>90%），但该手术与营养缺乏和手术并发症风险增加相关。该手术通常保留给严重肥胖（BMI≥50 kg/m2）的患者。适应症与性别特异性考虑：约70-80%的减重手术在女性中进行。文献一致将这些差异归因于性别特定的动机、社会文化污名和临床转诊模式，而非内在生物学机制。因此，女性在代谢-减重手术候选者中占主导地位可能是多因素的。潜在促成因素包括社会文化对身体形象和体重感知的影响、更多的就医行为以及预防性医疗利用增加。女性经常表现出身体形象不满、肥胖相关污名和心理不适作为手术干预的主要原因，而男性表现出更高的满意度和心理健康评分。此外，女性更有可能接受代谢-减重手术筛查，因为她们更定期接受体重管理技术的检查和咨询。生物学因素，包括性别特异性脂肪组织分布、肥胖相关生活质量受损以及差异化的激素和代谢反应，也可能影响对代谢-减重手术的需求。此外，减重手术通过体重减轻和激素平衡恢复积极影响女性生育能力，改善妊娠和新生儿结局，尤其是在多囊卵巢综合征（PMOS）女性中。然而，社会文化、医疗相关和生物学机制的相对贡献仍不完整，需要进一步研究。接受减重手术的男性通常年龄更大、术前BMI更高，并且表现出更高的肥胖相关并发症患病率，如高血压、高脂血症、2型糖尿病和睡眠呼吸暂停。接受减重手术患者的主要动机是需要解决当前医疗并发症以及预防性医疗原因。心理和生活质量考虑因素，包括改善自尊、增强心理健康和服装尺码减小，也显著突出，尽管通常是次要驱动因素。与减重手术相关的患者期望通常包括健康和生活的显著改善，可能包括对体重减轻的不切实际预期。新出现的证据表明，期望和动机因性别而异。女性倾向于优先考虑与生活质量或身体外观相关的结果，而男性强调生存相关的动机，如改善肥胖相关并发症或预防未来健康恶化。在一项欧洲多中心研究中，女性更可能期望仅手术就能导致相关且持续的体重减轻，而改善肥胖相关并发症是两性的主要目标。此外，女性报告了更高的术前焦虑和对术后生活方式改变及体重反弹风险的详细信息的更大渴望，凸显了需要性别特异性术前咨询策略。因此，通过个性化术前咨询使患者期望与现实术后结果保持一致至关重要。鉴于两性之间观察到的不同动机特征和心理需求，在术前评估中实施性别特异性策略可能增强患者参与度、优化术后建议的依从性，并最终改善长期结果。尽管当前国际指南不推荐仅根据生物性别选择减重手术，但越来越多的临床证据表明，性别影响术后结果，包括身体成分变化、代谢改善、营养需求和长期体重维持。这些观察结果表明，生物性别应被视为指导个体化围手术期管理和术后随访的几个因素之一。更好地理解这些性别特异性反应背后的生物学机制可能有助于实现更个性化的代谢-减重手术方法。

**减重手术后结果的性别差异**
减重手术后体重减轻的性别特异性轨迹：减重手术后体重减轻轨迹的性别特异性差异已有报道，尽管结果仍存在异质性。几项研究表明，男性可能比女性实现更大的绝对体重减轻和更高百分比的多余体重减轻（%EWL）。与这些发现一致，已报告男性绝对体重减轻更高，但相对%EWL的差异未达到统计学显著性，可能由于样本量减少。相反，其他研究报告了女性更大的相对体重减轻，尤其是在RYGB后。在长期随访（5年）中，两性在RYGB和SG后的体重反弹相似，但男性在SG后反弹较少。值得注意的是，接受RYGB的女性在所有时间点均比SG实现更大的体重减轻，而男性两种技术的结局更早趋于一致。相反，Popa等人发现男性体重减轻大于女性的趋势，但差异未达到统计学显著性。其他研究报告了异质性结果。一些研究观察到女性总体体重减轻更大。同样，发现女性减重手术后%EWL更高，但该差异在倾向评分匹配后消失，表明一旦基线BMI被考虑，体重减轻结果在性别间相当。只有少数研究按绝经状态对女性进行分层，尽管绝经前和绝经后女性在基线内脏肥胖、骨骼肌储备、静息能量消耗和炎症负担方面可能存在差异。这种遗漏可能部分解释关于女性或男性在手术后是否实现更大相对体重减轻的不一致发现。总之，这些发现说明了按性别分层时体重减轻结果的异质性，限制了确定性结论。虽然短期分析通常表明女性在%EWL方面具有优势，但某些技术，如SG，可能有利于男性。然而，长期轨迹在两性间趋于一致，凸显了个性化手术方法的相关性。减重手术后身体成分变化的性别特异性：减重手术诱导显著的身体成分变化，以总体重、脂肪量（FM）和内脏脂肪组织减少为特征，同时通常保留或相对增加瘦组织量（LTM）。这些成分变化显著促进代谢改善，包括增强胰岛素敏感性、血糖控制、血脂谱和血压调节，尽管这些变化的幅度和分布在性别间存在差异。手术前，男性通常比女性呈现更高的绝对LTM和FM。减重手术后，男性往往经历更大的全身和区域脂肪量减少，尤其是在躯干和上肢，并表现出更高的术后躯干区域LTM/FM比值。尽管总体重减轻百分比在性别间无显著差异，但男性比女性表现出更明显的去脂体重减少。这些身体成分变化的性别特异性模式可能对术后代谢结果和功能状态有重要影响。男性躯干脂肪缺失和较高LTM/FM比值可能有助于改善胰岛素敏感性和心脏代谢风险，而女性相对保留瘦体重可能支持身体功能和能量消耗。总之，这些观察结果揭示了将性别作为生物学变量评估减重手术结果的相关性，并强调了针对两性制定个性化围手术期策略以优化身体成分和代谢益处的潜力。性激素似乎调节这些结果。重要的是，绝经状态可能是这些反应的主要修饰因子，因为雌激素下降对脂肪组织分布、炎症和骨骼肌保存有深远影响。通过肌肉特异性ERα和雌激素相关受体的雌激素信号被认为通过上调脂肪酸代谢和胰岛素敏感性相关基因在减重手术后保存肌肉质量和功能。在绝经后女性中，激素替代疗法已被证明能减弱或逆转肌肉减少症和脂肪积累，改善肌肉质量和功能。值得注意的是，激素替代疗法的有益效果可能在治疗停止后持续存在。总之，这些发现强调，性别特异性激素和身体成分特征关键影响减重手术的代谢和结构结果。识别和考虑这些差异对于解释术后反应、优化个性化治疗策略以及改善男女两性的长期结果至关重要。这些身体成分的性别特异性差异也影响脂肪因子分泌，进一步导致减重干预后的不同适应。

**脂肪因子反应与炎症**
除体重和身体成分的变化外，减重手术还诱导脂肪组织内分泌功能的变化。报告的脂肪因子分泌改变包括瘦素和其他炎症标志物如IL-6和TNF-α的减少，以及脂联素和肠道衍生肽（包括GLP-1和PYY）的增加。尽管这些变化在两性中均观察到，但其幅度和生理意义可能不同。瘦素：女性基线瘦素水平高于男性，原因是其更大的肥胖程度，尽管在解释女性瘦素浓度时应考虑绝经状态，因为雌激素下降和内脏肥胖重新分布可能改变脂肪量、瘦素分泌和瘦素敏感性之间的关系。减重手术后瘦素水平显著下降，与脂肪组织量减少一致。支持这些观察，饮食诱导肥胖的啮齿动物模型也显示减重手术后男女两性循环瘦素均减少。然而，大多数临床前研究仅针对单一性别进行。因此，瘦素反应的幅度或时间过程的潜在性别特异性差异仍有待充分阐明。脂联素：减重手术后脂联素水平逐渐增加，伴随胰岛素敏感性改善、炎症减少和代谢控制增强。在临床前模型中，当匹配同等体重减轻时，雌性表现出更高的基线脂联素浓度和更明显的术后增加。人类中这种性二态性的证据仍然有限，需要进一步研究。脂联素与瘦素比值在减重手术后也改善，作为身体成分和代谢状态改善的标志物。尽管越来越多的证据支持减重手术后脂肪因子调节的性别差异，但现有证据仍然有限。饥饿素：减重手术后饥饿素水平的变化仍存在争议。手术技术的差异，包括迷走神经去神经支配的程度、营养肢的长度、胃囊的大小以及减肥的差异，导致研究间显著异质性和矛盾结果。考虑到这种异质性，一项涉及325名患者的荟萃分析报告，术后前三个月内饥饿素水平下降，随后逐渐上升。关于性别，未报告一致差异。生长激素：减重手术是恢复GH/IGF-1轴的有效刺激，有效逆转肥胖相关的功能性生长激素缺乏。术后GH分泌恢复对于在快速减重期间优化脂肪氧化和保存瘦体重至关重要。比较研究表明，虽然两性中GH脉冲性均恢复，但胰岛素样生长因子1相对于体重减轻的增加幅度可能不同，一些证据表明女性反应更早，可能由于其较高的基线雌激素水平。其他脂肪因子，包括抵抗素和内脂素，受到关注较少。这些脂肪因子的结果高度异质，荟萃分析通常未能证明稳健的术后变化。值得注意的是，不能排除其他因素参与，如膜蛋白和炎症相关分子。关于性二态性，大多数分析队列主要是单一性别，当两性均被纳入时，通常缺乏按性别分层的研究。因此，需要进一步研究阐明这些脂肪因子在减重后代谢适应中的作用，并确定性别特异性差异是否影响长期结果。重要的是，研究间的显著异质性可能反映手术程序、术后随访时间、绝经状态、基线脂肪组织分布以及大多数减重队列中男性代表性不足的差异。按绝经状态分层尤其相关，因为绝经转变改变脂肪组织分布、炎症负担、胰岛素敏感性和内分泌调节，所有这些都影响所有脂肪因子。总之，这些因素使直接比较复杂化，并可能部分解释跨研究报告的术后脂肪因子反应幅度不一致。

**脂肪组织的功能性重塑**
除脂肪量减少外，减重手术诱导脂肪组织的细胞和结构变化，包括脂肪细胞大小和更新、血管生成、纤维化、机械特性和免疫细胞浸润的改变。减重手术触发脂肪组织深刻的定性重塑，这一过程受性别特异性激素信号调节。关键机制涉及巨噬细胞极化从促炎M1表型向抗炎M2表型的转变。尽管人类中按性别分层的研究仍然有限，但证据表明，减重手术后女性在炎症相关参数如C反应蛋白方面经历更大的减少。此外，雌激素在体重减轻后促进女性皮下脂肪组织中M2巨噬细胞分化。总之，这些发现表明性激素的调节作用，尽管仍需要明确比较女性和男性的术后队列。然而，由于脂肪组织储存库分析、炎症标志物评估、激素状态和术后评估时间点的研究间显著差异，对这些发现的解释仍具有挑战性。特别是，绝经状态和内脏与皮下脂肪组织分布的差异可能显著影响术后炎症重塑以及产热适应，导致跨研究报告的性别相关效应不一致。雌激素还调节这一重塑过程的关键方面，如血管化和炎症。雌激素通过调节血管内皮生长因子（VEGF）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和Akt等因子，通过血管内皮中表达的ERα和ERβ受体增强血管生成。此外，雌激素通过限制胶原沉积发挥抗纤维化作用。与此一致，Era敲除小鼠模型与野生型相比，两性均表现出纤维化显著增加。除了上述结构和炎症适应外，减重手术还重塑脂肪组织的产热功能。减重手术后观察到的总能量消耗和产热增加似乎主要由白色脂肪组织beiging介导，而非经典棕色脂肪组织储存库的扩张。多项接受RYGB和SG的啮齿动物研究显示，白色脂肪储存库中产热基因谱的诱导，表现为Ucp1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（Pgc1α）或PR结构域16（Prdm16）表达增加，导致皮下和内脏脂肪组织中线粒体活性增强。此外，在行单吻合胃旁路术的大鼠研究中观察到通过PGC-1α介导的产热和能量消耗增加棕色脂肪组织活性。这些发现表明，减重手术的代谢益处超越体重减轻，涉及脂肪组织向更活跃代谢表型的定性重塑。绝经状态可能与这些产热适应特别相关。实验和人类证据表明，雌激素信号有助于棕色脂肪组织活性和白色脂肪组织beiging，部分通过ERα依赖性和交感神经机制。总体而言，当前证据表明，减重手术诱导脂肪组织产热功能的复杂重塑，以棕色脂肪组织保存和白色脂肪组织beiging增强为特征。尽管如此，数据仍不确定，尤其是在人类中，凸显了需要纵向的、按性别分层的研究，整合分子、影像和代谢终点，以阐明产热机制在术后代谢改善中的精确作用。现有研究之间的变异性可能部分由物种、分析的脂肪组织储存库、环境温度条件、手术技术和术后随访持续时间的差异解释。此外，性激素和绝经状态对产热激活的影响在人类队列中仍未得到充分表征。

**减重后肥胖相关并发症的性别差异**
代谢-减重手术导致肥胖相关并发症高缓解率。然而，如前所述，男性通常比女性在更年长年龄和更大并发症负担下接受减重手术，而女性代表大多数减重手术候选者。在解释术后结果时应考虑这些基线差异。关于2型糖尿病，性别匹配分析显示男女两性缓解率相当。同样，在动脉高血压或血脂异常的缓解中，也未报告显著的性别差异，以及阻塞性睡眠呼吸暂停的解决。相反，代谢综合征的缓解似乎在男性中比在女性中更常见，可能由男性内脏脂肪组织更大减少驱动。总之，当前证据表明，一旦肥胖相关并发症确立，生物性别对缓解概率影响较小，强化了术后结果中性别差异可能源于基线临床特征差异而非手术反应性内在差异的观点。重要的是，评估术后代谢反应时应考虑男性和女性通常年龄、肥胖分布、肥胖相关并发症和手术分配不同。这些因素可能混淆代谢反应归因于生物性别，并很可能导致临床研究中观察到的差异。

**解释陷阱与偏倚来源**
对减重手术后性别相关差异的解释是复杂的，必须考虑多个偏倚来源。首先，男性和女性之间存在重要的基线差异，男性通常在更年长年龄、更高术前BMI和更多肥胖相关并发症下接受手术。这些基线差异不仅可能影响术后轨迹，还可能混淆结果仅归因于生物性别。此外，脂肪组织分布的性二态性构成了额外的混杂来源，因为男性通常表现出内脏脂肪组织占优势，与促炎状态和胰岛素抵抗增加密切相关。相反，绝经前女性主要积累皮下脂肪组织，该储存库通常与更有利的炎症和代谢特征相关。因此，术后代谢改善可能部分反映储存库特异性脂肪减少，而非手术反应性的内在性别相关差异。缺乏按绝经状态分层是女性队列中特别重要的错误分类来源，因为卵巢激素改变内脏肥胖、脂肪组织炎症、脂肪因子分泌、骨骼肌维持和产热活性。因此，比较“男性”与“女性”而不区分绝经前和绝经后女性的分析可能掩盖有生物学意义的差异，并导致跨研究不一致发现。关于手术程序，两种最常执行的技术SG和RYGB之间存在性别分布不均。手术分配差异可能混淆性别比较，可能夸大或减弱明显的性别特异性效应。此外，报告体重减轻或糖尿病缓解标准的差异可能反映方法学不一致而非真正的生物二态性。此外，男性在减重队列中代表性不足，限制了稳健性别分层分析的统计效力。总之，这些偏倚来源表明，报告的性别差异应在基线表型、激素环境和研究设计的背景下解释，强调了标准化和性别分层分析的必要性。

**临床意义与未来方向**
在减重手术的临床决策过程中应考虑性别相关差异，从术前评估到术后随访。尽管当前国际指南不推荐仅根据生物性别选择减重手术，但临床环境中积累的证据表明，性别影响术后代谢适应、身体成分变化和长期结果。因此，将性别作为生物学变量纳入可能改善风险分层、患者咨询和个性化围手术期管理。将性别作为生物学变量纳入可能改善手术选择并增强结果预测。未来研究应优先进行充分统计效力的、按性别分层的研究，以阐明潜在机制，从而支持开发个性化、基于证据的肥胖管理策略。总之，减重手术诱导脂肪因子和炎症介质的协调变化，支持代谢改善。基线脂肪因子谱、激素相互作用和脂肪组织分布的性别特异性差异影响这些反应的幅度和时间过程。女性基线瘦素和脂联素水平较高，可能经历更明显的相对变化，而男性内脏脂肪减少和相关炎症介质减少可能赋予不同的心脏代谢益处。这些观察结果强调，在评估减重后代谢适应以及制定个性化围手术期策略以优化内分泌和炎症恢复时，需要将性别作为生物学变量。从临床角度看，识别性别特异性代谢适应可能有助于更个性化的围手术期管理策略。身体成分、脂肪因子反应和炎症重塑的差异可能影响营养随访、瘦体重保存和术后代谢并发症监测。在女性中，解释术后代谢反应时应考虑绝经状态，因为雌激素缺乏可能影响术后身体成分、胰岛素敏感性和脂肪组织功能。保存瘦体重已成为长期功能结果的重要决定因素，支持术后随访中个性化营养干预和结构化锻炼计划。总之，这些观察结果强化了减重手术后长期管理应超越体重减轻本身，并纳入生物性别、激素状态和身体成分以优化以患者为中心的结果。在女性中，解释术后代谢反应和规划长期随访时，绝经状态可能值得特别考虑。此外，男性在减重队列中代表性不足，凸显了未来临床研究中改善性别平衡招募的必要性。

**结论**
代谢-减重手术在肥胖患者中诱导深刻且持续的代谢益处；然而，越来越多的证据表明，生物性别调节术后反应的多个维度，包括脂肪组织重塑、脂肪因子动力学、炎症适应和身体成分变化。重要的是，报告性别相关差异的方向和幅度在研究中并不完全一致，反映了基线年龄、肥胖分布和并发症