综述：TAK-003登革热疫苗免疫应答的绘制：整个临床开发项目中的免疫原性

《Frontiers in Immunology》：Mapping immune responses to TAK-003 dengue vaccine: immunogenicity across the clinical development program

　　

尽管实施了病媒控制和预防策略，登革热仍然对公共卫生构成重大威胁。开发有效的登革热疫苗一直具有挑战性，因为需要同时对所有四种登革病毒（DENV）血清型产生免疫，无论先前是否接触过登革热都能提供持久保护，以及血清型共同传播的复杂流行病学模式。作为TAK-003（一种基于DENV-2₂骨架的减毒活四价登革热疫苗）临床开发的一部分，在登革热流行和非流行地区，对基线时未接触过登革热或先前接触过的参与者进行了广泛的疫苗接种后免疫应答分析。在本综述中，研究人员总结了在首次和第二次接种TAK-003后，不同年龄、地区和DENV血清型下的体液和细胞免疫应答的强度、质量和功能。研究人员还概述了长期持久性和耐久性、正在进行的保护相关性研究、年龄分层应答以及与其他疫苗联合使用的证据。

**Introduction**
登革热由登革病毒（DENV）引起，在全球100多个国家流行，四种血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4）同时循环。登革热免疫机制复杂，尚未确定保护性免疫相关性（correlate of protection）。TAK-003（QDENGA?）是一种基于DENV-2骨架的减毒活四价登革热疫苗，在超过28,000名志愿者中进行了临床开发，关键III期研究（DEN-301）显示接种后1年对病毒学确诊登革热（VCD）的疫苗效力（VE）为80.2%，长期随访至4.5年仍有效。本综述汇集了TAK-003临床开发中随机试验的免疫原性数据，包括首次和第二次接种后的免疫应答特征、长期持久性、保护相关性探索、年龄分层应答及与其他疫苗的联合使用。

**Methods**
本叙述性综述检索了PubMed数据库（截至2026年6月），使用“TAK-003”结合免疫原性相关术语，纳入评估TAK-003在人体中免疫应答的研究，包括中和抗体（NAb）、结合抗体、亲和力、补体固定抗体（CFA）、非结构蛋白（NS）应答、记忆B细胞（MBC）和T细胞应答等。排除真实世界研究和未发表数据。对最终获批的疫苗制剂和接种方案（0、3月两剂次）给予最大权重，定性综合研究结果。

**Immune responses to dengue infection**
自然DENV感染触发先天性和适应性免疫应答。中和抗体（NAb）通过阻断病毒进入宿主细胞发挥重要作用，T细胞通过杀伤感染细胞和激活其他免疫细胞参与保护。DENV特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞靶向结构蛋白和非结构蛋白（NS1、NS3、NS5等）。初次感染后产生血清型特异性记忆B细胞（MBC）和T细胞，但交叉血清型保护是暂时的。

**Disease severity**
重症登革热特征为血管通透性增加，NS1蛋白与血管渗漏相关。抗体滴度较低的患者往往病情更重，而较高滴度和亲和力与较轻结局相关。T细胞通过加速病毒控制和协调免疫应答可能有助于预防重症，但保护性相关性尚未确立。

**TAK-003 design and antigenic targets**
TAK-003基于DENV-2骨架，包含DENV-1、-3、-4的嵌合病毒（prM和E蛋白替换），以及DENV-2的NS1蛋白，旨在诱导针对所有血清型的中和抗体和针对NS蛋白的T细胞应答，以预防症状性和重症登革热。

**Overview of studies and assays evaluating immunogenicity of TAK-003**
截至2026年6月，共纳入19项已完成临床试验。免疫原性通过微中和试验（MNT）检测NAb几何平均滴度（GMT），血清阳性定义为MNT₅₀≥10。T细胞应答通过IFN-γ酶联免疫斑点（ELISPOT）和胞内细胞因子染色（ICS）评估。探索性分析包括结合IgG亲和力、CFA、NS1 IgG、IgA/IgM、MBC及型特异性（TS）和交叉反应性（CR）NAb。

**Early immune responses following the first dose of TAK-003**
接种首剂后，先天免疫应答中I型干扰素（IFNα/β）通路基因上调。NAb GMT在首剂后1个月达峰，基线血清阳性者峰值高于阴性者，四价血清阳性率在阴性参与者中为71.7%–95.2%。非中和抗体（IgG、IgA、IgM、IgG亲和力、CFA、抗NS1）在30天内诱导。T细胞应答（多功能性细胞因子分泌）在15–30天达峰，IFN-γ ELISPOT应答率在1个月时达92%–100%。

**Immune responses following two doses of TAK-003**
第二剂对GMT影响有限，主要提高基线血清阴性者的四价血清阳性率（90.9%–99.6%）。第二剂后，结合IgG、IgA、IgM、IgG亲和力、CFA和抗NS1抗体稳定可检测。T细胞应答方面，CD4⁺和CD8⁺ T细胞对所有四种血清型产生应答，IFN-γ ELISPOT应答率在第二剂后1个月达97.1%，持续至3年。多功能性T细胞（分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2）以CD8⁺为主，靶向NS3和NS5。

**Long-term persistence and durability of immune response to vaccination**
在登革热流行区，NAb GMT在首剂后1个月或第4个月达峰后平台期，持续至4.25年（DEN-301）。非流行区（DEN-303）抗体持续至5.75年。记忆B细胞（MBC）在6个月后仍可检测，约三分之二为型特异性MBC。T细胞IFN-γ ELISPOT应答率在3.25年后仍达74.2%–82.4%。多功能性T细胞持续至3.25年。

**Relationships between immunogenicity and protection**
探索性分析显示，发生VCD的受试者NAb滴度较低，但未明确保护阈值。T细胞应答较低的VCD病例也较多。针对重症登革热，TAK-003诱导的NS1特异性IgG可阻断NS1介导的血管病变，四价CFA也在自然感染中与保护相关，但间接证据仍不充分。

**Immune responses to vaccination by age**
免疫桥接分析（DEN-301 vs DEN-304）显示，儿童/青少年（4–16岁）与成人（18–60岁）在第二剂后1个月和第9个月的NAb GMT相当，结合IgG、NS1、CFA及IgG亲和力无显著差异。T细胞应答率在各年龄组间相似。

**Impacts of other vaccines**
与黄热病疫苗（YF-17D）、甲肝疫苗（HAV）和HPV疫苗联合接种时，TAK-003的免疫原性非劣于单独接种，对DENV-1抗体滴度略有影响但仍在临床范围内。既往接种黄热病或日本脑炎疫苗对TAK-003效力无临床相关影响。加强剂（3–5年后）可提高抗体滴度，但对症状性疾病的效力提升有限，对住院登革热影响很小。

**Variability of immune responses**
NAb GMT存在个体间和测定间变异，基线血清阳性者变异更大，但关键III期试验仍显示不同流行病学背景下的整体效力，凸显免疫因素相互作用的复杂性。

**Discussion**
TAK-003诱导了持久的体液和细胞免疫应答，针对所有四种血清型，不受基线血清状态、年龄和地区影响。探索性分析表明，多种免疫成分（如NAb、T细胞、NS1抗体、CFA、MBC）可能共同作用，但保护性相关性尚未确立。与基于黄热病骨架的CYD-TDV不同，TAK-003包含NS蛋白，诱导了更强的T细胞应答，可能有助于预防重症。尽管存在不确定性（如对DENV-3和DENV-4在血清阴性者中的效力），但长期随访未发现重症登革热增加。未来需要整合效力、真实世界有效性和系统免疫学分析以确定保护性预测因子。