热量限制通过激活cGAS-STING通路提高结直肠肿瘤的放射敏感性

《Cancer & Metabolism》：Caloric restriction enhances radiosensitivity of colorectal tumors through the cGAS-STING pathway activation

　　

摘要

尽管放疗是治疗结直肠癌的重要临床手段，但其效果受到肿瘤自身放射抵抗性以及周围正常组织因辐射而产生的毒性的限制。本研究在携带CT-26结直肠肿瘤的小鼠模型中，探讨了7天30%热量限制或24小时禁食的增敏作用，并分析了其背后的机制。CR和禁食预处理可增强辐射诱导的肿瘤细胞凋亡、线粒体功能障碍以及胞质DNA应激，进而激活环GMP-AMP合成酶/干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，增加具有杀伤肿瘤功能的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润，同时促使巨噬细胞向抗肿瘤表型转变。此外，CR和禁食还能进一步抑制辐射暴露后肿瘤微环境中与糖酵解和脂质代谢相关的蛋白质表达。相反，它们能够保护正常肠道组织免受辐射损伤。这些发现通过在含葡萄糖或不含葡萄糖的培养基中培养CT-26细胞及正常小肠上皮细胞（IEC-6）在体外得到了验证。通过STING siRNA介导的敲低，结合使用STING激动剂MSA-2和抑制剂H-151的药物治疗，进一步证实了cGAS-STING通路在提升放疗敏感性中的关键作用。综上所述，我们的研究结果表明，CR和禁食可能提高结直肠肿瘤的放疗敏感性，同时减少对正常肠道组织的辐射伤害。