ACSF2在对铂类敏感且具有同源重组能力的高级别浆液性卵巢癌中，起着调控PARP抑制剂敏感性的关键作用

《Cancer Cell International》：ACSF2 Functions as a regulatory switch for PARP inhibitor sensitivity in platinum-sensitive and homologous recombination–proficient high-grade serous ovarian cancer

　　

摘要

背景

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂耐药性是同源重组缺陷阳性（HRD⁺）和缺陷阴性（HRD^?）高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者面临的重要临床难题。ACSF2在多种恶性肿瘤中异常过表达，且与患者预后不良相关。然而，它在PARP抑制剂耐药性中的作用及机制尚不清楚。

目的

本研究旨在探讨ACSF2是否通过调节p53结合蛋白1（53BP1）的核聚灶形成来影响PARP抑制剂耐药性，同时分析ACSF2是否通过KMT5B介导组蛋白H4赖氨酸20位二甲基化（H4K20me2）作用影响53BP1在HRD^? HGSOC中的募集情况。

方法

借助机器学习技术，ACSF2被确定为PARP抑制剂耐药性的关键基因。这一发现基于对6种铂敏感型复发性卵巢癌细胞系（HRD^±）、4种PARP抑制剂耐药性患者来源类器官模型以及181份组织样本的整合分析。为验证ACSF2的作用，研究者建立了同源耐药细胞系。通过检测53BP1、乳腺癌1型易感蛋白（BRCA1）以及磷酸化H2A组蛋白x（γH2AX）聚灶形成情况，同时结合表观遗传标记物（KMT5B和H4K20me2），评估了干扰ACSF2的功能效应。此外，还通过体外、体内实验及类器官模型进一步研究了靶向ACSF2的治疗潜力。

结果

ACSF2被初步认定为PARP抑制剂耐药性的关键调控因子，其高表达与患者较差的中位总生存期相关（42.00个月对比49.60个月，P＜0.05）。同样，ACSF2也是Niraparib药物敏感性的重要调控因子：ACSF2过表达会使药物的IC₅₀值（72小时）从146.89±9.08微摩尔/升上升至192.27±4.24微摩尔/升（P＜0.001），而将其敲低则可使该值降至92.81±2.62微摩尔/升（P＜0.001）。从机制上看，抑制ACSF2可显著增强53BP1的核聚灶形成（阳性细胞比例从12.00±2.90%上升至76.65±7.23%，聚灶数量增加超过12倍，P＜0.001），同时抑制Niraparib诱导的BRCA1聚灶形成（聚灶中位数从38.00[23.24–52.76]降至3.86[1.50–6.21]），进而促进DNA损伤。这一过程与KMT5B调控的H4K20me2上调密切相关。

结论

ACSF2通过调控KMT5B-H4K20me2轴，抑制53BP1的核聚集，从而促进HRD^? HGSOC对Niraparib的耐药性。靶向ACSF2可恢复53BP1介导的DNA损伤反应，使肿瘤重新对PARP抑制剂产生敏感性。