在阿尔茨海默病中，SPRY1通过将FATP3滞留在内质网上，抑制小胶质细胞的脂肪酸氧化

《Journal of Neuroinflammation》：SPRY1 suppresses microglial fatty acid oxidation by retaining FATP3 on the endoplasmic reticulum in Alzheimer’s disease

　　

摘要

背景

小胶质细胞的代谢功能障碍日益被视为阿尔茨海默病（AD）中神经炎症的重要驱动因素。然而，将脂质代谢与病理激活联系起来的具体代谢调节因子仍不明确。

方法

我们对四个成人AD脑组织数据集进行了整合转录组分析，以识别核心代谢枢纽。我们在人类尸检组织中检测了Sprouty同源物1（SPRY1）的表达情况，并通过基因敲低、行为实验和组织学分析，在原代小胶质细胞、果蝇以及APP/PS1-21小鼠模型中验证了其功能作用。此外，我们还运用共免疫沉淀、质谱分析和代谢通量测定技术来阐明相关机制。

结果

我们发现SPRY1是在AD患者和小鼠模型的海马体中上调的关键枢纽基因。SPRY1主要在斑块相关的小胶质细胞中表达，且与年龄增长、Aβ负荷及Braak分期存在显著相关性。从功能上看，敲低小胶质细胞中的SPRY1可增强对Aβ的吞噬能力，降低促炎细胞因子的水平，并在体外保护神经元免受Aβ的损伤。在体内实验中，特异性敲低SPRY1的同源物sty可改善AD果蝇的认知和运动缺陷，而在小鼠中则能减轻淀粉样变性及神经炎症。从机制上讲，SPRY1通过将脂肪酸转运蛋白3（FATP3）滞留在内质网上，起到代谢开关的作用。这种相互作用阻断了FATP3向线粒体的转移，进而降低了脂肪酸氧化速率，促进了脂滴的积累，最终导致小胶质细胞呈现促炎表型。

结论

本研究揭示了一种新的SPRY1-FATP3滞留机制，该机制将脂肪酸代谢紊乱与神经炎症联系起来。针对这一通路进行干预，有望重新调控小胶质细胞的代谢状态，为AD的治疗提供新的保护策略。

图表摘要

在AD小胶质细胞中，SPRY1水平升高以及SPRY1与FATP3的相互作用增强，会导致线粒体中的FATP3定位减少，进而降低脂肪酸氧化速率、促进脂滴积累并削弱吞噬功能，同时加剧炎症反应。敲低SPRY1可恢复FATP3在线粒体中的定位、提升脂肪酸氧化水平及吞噬功能，同时减少炎症，从而改善APP/PS1-21小鼠的Aβ相关病理表现。同样，在Aβ模型中的果蝇中，敲低sty也能纠正其行为缺陷。

背景

小胶质细胞的代谢功能障碍日益被视为阿尔茨海默病（AD）中神经炎症的重要驱动因素。然而，将脂质代谢与病理激活联系起来的具体代谢调节因子仍不明确。

方法

我们对四个成人AD脑组织数据集进行了整合转录组分析，以识别核心代谢枢纽。我们在人类尸检组织中检测了Sprouty同源物1（SPRY1）的表达情况，并通过基因敲低、行为实验和组织学分析，在原代小胶质细胞、果蝇以及APP/PS1-21小鼠模型中验证了其功能作用。此外，我们还运用共免疫沉淀、质谱分析和代谢通量测定技术来阐明相关机制。

结果

我们发现SPRY1是在AD患者和小鼠模型的海马体中上调的关键枢纽基因。SPRY1主要在斑块相关的小胶质细胞中表达，且与年龄增长、Aβ负荷及Braak分期存在显著相关性。从功能上看，敲低小胶质细胞中的SPRY1可增强对Aβ的吞噬能力，降低促炎细胞因子的水平，并在体外保护神经元免受Aβ的损伤。在体内实验中，特异性敲低SPRY1的同源物sty可改善AD果蝇的认知和运动缺陷，而在小鼠中则能减轻淀粉样变性及神经炎症。从机制上讲，SPRY1通过将脂肪酸转运蛋白3（FATP3）滞留在内质网上，起到代谢开关的作用。这种相互作用阻断了FATP3向线粒体的转移，进而降低了脂肪酸氧化速率，促进了脂滴的积累，最终导致小胶质细胞呈现促炎表型。

结论

本研究揭示了一种新的SPRY1-FATP3滞留机制，该机制将脂肪酸代谢紊乱与神经炎症联系起来。针对这一通路进行干预，有望重新调控小胶质细胞的代谢状态，为AD的治疗提供新的保护策略。

图表摘要

在AD小胶质细胞中，SPRY1水平升高以及SPRY1与FATP3的相互作用增强，会导致线粒体中的FATP3定位减少，进而降低脂肪酸氧化速率、促进脂滴积累并削弱吞噬功能，同时加剧炎症反应。敲低SPRY1可恢复FATP3在线粒体中的定位、提升脂肪酸氧化水平及吞噬功能，同时减少炎症，从而改善APP/PS1-21小鼠的Aβ相关病理表现。同样，在Aβ模型中的果蝇中，敲低sty也能纠正其行为缺陷。