中枢小胶质细胞与腺苷相关的信号传导通过激活交感神经的ADRB2通路，阻碍骨-肌腱界面的修复

《Journal of Neuroinflammation》：Central microglia–adenosine-related signaling impairs bone–tendon interface repair via sympathetic ADRB2 activation

　　

摘要

骨-肌腱界面损伤是一大临床难题，因为手术修复往往无法恢复其原有的结构与功能完整性。尽管局部修复机制已被广泛研究，但中枢神经免疫通路是否对骨-肌腱界面愈合有作用仍不清楚。在本研究中，我们利用小鼠肩袖损伤模型，发现骨-肌腱界面损伤会激活感觉-中枢-交感神经调节轴，从而阻碍伤口愈合。该损伤会引发感觉传入信号传导，导致下丘脑室旁核中的小胶质细胞介导神经炎症，同时降低该区域神经元活性，并增加中枢腺苷相关信号传导。通过化学遗传学方法激活下丘脑室旁核中的小胶质细胞，会进一步抑制神经元活性、加剧交感神经相关变化，进而阻碍骨-肌腱界面愈合；而抑制小胶质细胞则会产生相反效果。代谢组学、微透析和药理学分析表明，细胞外腺苷是小胶质细胞相关的信号介质，可能涉及表达A1R受体的下丘脑室旁核神经元。在愈合过程中，交感神经信号增强会伴随β2-肾上腺素受体活性上升，以及成骨和成软骨因子表达下降。局部阻断A2D2受体可改善骨-肌腱界面修复的分子、结构及组织学指标，说明A2D2受体是这条神经免疫-交感神经通路中的外周效应节点。综上，这些研究结果表明，中枢小胶质细胞-腺苷相关信号传导可通过激活交感神经上的A2D2受体，进而阻碍骨-肌腱界面愈合。针对中枢神经免疫信号或局部A2D2受体活性进行干预，或许能为改善骨-肌腱界面愈合提供新策略。