关于增殖性糖尿病视网膜病变的人类单细胞图谱显示，存在一种SOX15过度表达的基质细胞群，它通过内皮素-1-EDNRB轴推动视网膜纤维化的发展

《Journal of Translational Medicine》：Human single-cell atlas of proliferative diabetic retinopathy reveals a SOX15-overexpressing stromal population driving retinal fibrosis through the endothelin-1 -EDNRB axis

　　

摘要

背景

增殖性糖尿病视网膜病变是全球导致不可逆失明的主要原因之一，其特点为病理性新生血管形成和进行性视网膜纤维化。虽然抗VEGF疗法能有效抑制新生血管生成，但它无法解决纤维血管膜的形成问题，反而可能加速膜收缩，增加牵引性视网膜脱离的风险。由于缺乏有效的抗纤维化策略，因此亟需阐明PDR中视网膜纤维化的关键细胞机制。

方法

我们对PDR患者及非糖尿病对照组的原代视网膜组织进行了单细胞RNA测序，从而构建了人类PDR视网膜的单细胞转录组图谱。重要研究结果通过免疫荧光、体内及体外功能实验得到了验证。我们还在两阶段激光诱导的纤维化模型中使用了基质特异性Sox15条件性敲除小鼠，通过siRNA技术下调成纤维细胞的Sox15表达，同时还进行了EDNRB拮抗剂的玻璃体注射实验。

结果

通过对人类PDR原代视网膜进行单细胞RNA测序，我们首次构建了全面的人类PDR单细胞转录组图谱，发现细胞组成发生了显著变化，包括小胶质细胞数量增加以及Müller胶质细胞的重编程，这些都是PDR中的主要神经炎症特征；同时，富含金属硫蛋白的视杆细胞亚群和S型视锥细胞也出现了选择性丢失。值得注意的是，我们在PDR视网膜中发现了一类基质细胞，这类细胞存在于纤维血管膜中，且Sox15表达水平较高。细胞间通讯分析显示，这些基质细胞与Müller胶质细胞之间的EDN1-EDNRB信号传导是PDR中最显著的细胞间相互作用。从机制上来看，Sox15通过结合到EDN1的启动子上来调控其转录，进而提升EDN1的表达水平，促使表达EDNRB的视网膜巨噬细胞活化，进而引发反应性胶质增生和视网膜纤维化。基质特异性Sox15条件性敲除显著减少了体内的纤维化病灶形成，而Sox15表达升高的PDR来源成纤维细胞则表现出更强的成纤维细胞分化能力和EDN1分泌能力，这为在人类疾病中的应用提供了理论依据。在鼠类纤维化模型中，使用BQ-788进行玻璃体内EDNRB阻断也显著减少了纤维化面积。

结论

本研究明确了人类PDR视网膜的关键病理特征，包括广泛的神经炎症以及感光细胞亚群的选择性丢失，并指出SOX15–EDN1-EDNRB轴是驱动视网膜纤维化的新机制。针对这一机制进行治疗有望成为治疗晚期PDR的有效抗纤维化策略。

图形摘要