CD73-LNPs通过增强TLR3介导的免疫刺激性树突状细胞活化来促进抗肿瘤T细胞免疫

《Journal of Translational Medicine》：CD73-LNPs promote antitumor T-cell immunity via amplifying TLR3-mediated immunostimulatory dendritic cell activation

　　

摘要

背景

mRNA疫苗在癌症免疫疗法中展现出巨大潜力。然而，目前目标抗原的免疫原性有限，且难以引发强烈的全身性免疫反应，这些仍是其实际应用面临的重大挑战。本研究旨在评估CD73蛋白的免疫原性，并阐明CD73 mRNA疫苗在鼠模型中发挥抗肿瘤免疫作用的机制。

方法

通过体外转录合成CD73 mRNA，再利用微流控装置将其封装到脂质纳米颗粒（CD73-LNPs）中。采用ELISPOT检测法评估CD73的免疫原性，通过流式细胞术分析CD73-LNPs激活抗肿瘤免疫反应的能力。在黑色素瘤、宫颈癌、卵巢癌和前列腺癌的鼠模型中测试其治疗效果，同时通过单细胞转录组测序和整体RNA转录组分析深入探究相关机制。

结果

CD73蛋白具有很强的免疫原性。在体外环境中，CD73-LNPs能促进初级树突状细胞的成熟与活化；在体内环境中，它可引发体液免疫和细胞免疫反应，增加干扰素-γ和颗粒酶B的分泌，从而在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长。从机制层面来看，CD73-LNPs通过Toll样受体3（TLR3）信号通路激活树突状细胞，进一步增强树突状细胞的活化程度，同时上调CD8⁺ T细胞上的趋化因子受体表达，进而促进CD8⁺ T细胞浸润到肿瘤微环境中。安全性评估显示，该疫苗对重要器官没有毒性作用。

结论

CD73 mRNA疫苗可通过TLR3依赖的机制安全有效地诱导抗肿瘤免疫反应，这为其未来临床应用奠定了良好基础。

图表摘要