综述：放射治疗与三级淋巴结构：在癌症免疫治疗中平衡免疫激活与免疫损伤

《Molecular Cancer》：Radiotherapy and tertiary lymphoid structures: balancing immune activation and immune damage in cancer immunotherapy

　　

摘要

以免疫检查点阻断疗法为代表的癌症免疫疗法，仍深受肿瘤微环境中原有免疫结构的制约。三级淋巴结构是一种异位淋巴聚集体，其在不同恶性肿瘤中的密度、成熟程度及空间分布都与临床预后和免疫检查点阻断疗法的疗效相关。放射治疗则可能以相反的方式改变这种免疫环境——通过引发免疫原性细胞死亡、抗原释放、cGAS-STING/Ⅰ型干扰素信号传导、血管重构以及淋巴细胞招募等机制，在特定条件下促进与三级淋巴结构相关的抗肿瘤免疫反应。反之，高剂量或大范围照射、不恰当的淋巴结照射时机，以及对淋巴细胞、肿瘤引流淋巴结、基质支架和高内皮静脉的附带损伤，都可能破坏已形成的三级淋巴结构或阻碍其成熟。本综述总结了目前关于放射治疗与三级淋巴结构生物学之间双向关系的研究证据，区分了已被验证的机制、间接证据以及有待进一步研究的假说性概念。我们阐述了剂量、分次照射、照射时机、照射范围、淋巴结处理方式以及放射治疗模式如何影响抗原呈递、淋巴细胞数量以及局部免疫结构。诸如考虑淋巴结特征的照射计划、质子或重离子治疗、FLASH放射治疗、血管正常化处理、STING或LTβR激动剂应用以及免疫检查点阻断疗法联合使用等策略，目前仍属于研究阶段的方法，而非成熟的针对三级淋巴结构的临床干预手段。未来的研究应通过结合组织活检、空间转录组学、先进成像技术以及循环生物标志物，评估优化后的放射治疗方案是否能够维持或促进三级淋巴结构的功能成熟，并明确其与临床预后的关联。

图表摘要

以免疫检查点阻断疗法为代表的癌症免疫疗法，仍深受肿瘤微环境中原有免疫结构的制约。三级淋巴结构是一种异位淋巴聚集体，其在不同恶性肿瘤中的密度、成熟程度及空间分布都与临床预后和免疫检查点阻断疗法的疗效相关。放射治疗则可能以相反的方式改变这种免疫环境——通过引发免疫原性细胞死亡、抗原释放、cGAS-STING/Ⅰ型干扰素信号传导、血管重构以及淋巴细胞招募等机制，在特定条件下促进与三级淋巴结构相关的抗肿瘤免疫反应。反之，高剂量或大范围照射、不恰当的淋巴结照射时机，以及对淋巴细胞、肿瘤引流淋巴结、基质支架和高内皮静脉的附带损伤，都可能破坏已形成的三级淋巴结构或阻碍其成熟。本综述总结了目前关于放射治疗与三级淋巴结构生物学之间双向关系的研究证据，区分了已被验证的机制、间接证据以及有待进一步研究的假说性概念。我们阐述了剂量、分次照射、照射时机、照射范围、淋巴结处理方式以及放射治疗模式如何影响抗原呈递、淋巴细胞数量以及局部免疫结构。诸如考虑淋巴结特征的照射计划、质子或重离子治疗、FLASH放射治疗、血管正常化处理、STING或LTβR激动剂应用以及免疫检查点阻断疗法联合使用等策略，目前仍属于研究阶段的方法，而非成熟的针对三级淋巴结构的临床干预手段。未来的研究应通过结合组织活检、空间转录组学、先进成像技术以及循环生物标志物，评估优化后的放射治疗方案是否能够维持或促进三级淋巴结构的功能成熟，并明确其与临床预后的关联。

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