诱发间质性肺病的药物：对其结构与靶点的计算机模拟分析

《Molecular Medicine》：Drugs inducing interstitial lung disease: in silico analysis of their structures and targets

　　

摘要

背景

许多药物诱发的疾病，也就是药物带来的不良反应，其背后的分子机制至今仍不甚清楚。由于我们认为不良反应是由药物的意外靶点所导致的，因此我们试图通过研究药物的脱靶相互作用来阐明这些疾病背后的分子机制。

方法

首先在公共数据库中搜索脱靶目标，最终选出了四种蛋白质。接着，通过不良反应信息找出由这些蛋白质作为靶点的罕见且难以治疗的疾病。随后，利用统计分析和子结构搜索方法，研究这些药物对靶点及其相关子结构的药理作用。

结果

在这四种蛋白质中，ATP结合盒（ABC）转运蛋白之一ABCG2与一种严重疾病——间质性肺病（ILD）有关：能够诱发ILD的药物往往具有与ABCG2和激酶结合并抑制它们的倾向。此外，这类药物通常含有嘧啶和甲氧乙烷这两种结构，它们本身就能有效抑制ABCG2和激酶。同时满足“与ABCG2/激酶结合”以及“含有嘧啶/甲氧乙烷结构”这两个条件的药物，比只满足其中一个条件的药物更易与ILD相关。在那些被认为会增加ILD发病风险的药物中，很多都是具有强ABCG2抑制作用的药物，有的同时还具有激酶抑制活性；不过也有一些药物几乎没有与ABCG2或激酶结合的迹象，比如已知会引发肺纤维化的叶酸拮抗剂。

结论

这些结果表明，对于那些已知会诱发ILD的激酶抑制剂而言，其对脱靶的ABCG2以及激酶的抑制作用很可能是导致该疾病的原因；而且除了已知的激酶抑制剂之外，还有很多其他药物也会抑制ABCG2。那些几乎不存在与ABCG2结合迹象的药物包括抗叶酸药物，这表明异常的叶酸代谢可能是药物诱发ILD的常见现象之一，尤其是考虑到ABCG2是一种与组织叶酸吸收相关的叶酸外排转运蛋白。