综述：甲羟戊酸途径和甲基赤藓糖醇磷酸途径作为原虫寄生虫的治疗靶点：从兼性酶到代谢可塑性

《Cell Communication and Signaling》：The mevalonate and methylerythritol phosphate pathways as therapeutic targets in protozoan parasites: from moonlighting enzymes to metabolic plasticity

　　

摘要

了解代谢途径与免疫反应之间的相互作用对于理解原生动物感染中的宿主与寄生虫关系至关重要。本综述探讨了甲羟戊酸（MVA）途径和甲基赤藓糖醇磷酸（MEP）途径——这两种途径是异戊二烯合成所需的关键路径，而异戊二烯则是类固醇和生物活性化合物生成的必需物质。除了维持寄生虫的生存外，这些途径还会直接影响宿主的免疫信号传导通路，包括NF-κB、MAPK、PI3K/Akt以及mTOR通路。本文还提出了一个重要的概念区别：目前仅有锥虫中的甲羟戊酸激酶被证实具有真正的“多重功能”，即一种酶能执行两种不同的分子功能。利什曼原虫会分泌甲羟戊酸激酶（LdMVK），该酶可与巨噬细胞的炎症信号调节有关，同时还能减弱NF-κB依赖性的细胞因子反应。同样，克鲁兹锥虫的甲羟戊酸激酶（TcMVK）则会改变宿主的钙信号传导及MAPK的激活状态，从而促进寄生虫的侵袭。相比之下，文献中描述的大多数效应——比如他汀类药物治疗后引发的训练性免疫或Th1/Th2细胞比例失衡——都是由于常规代谢途径被破坏所导致的多种后果。从治疗角度而言，人类体内不存在MEP途径，且寄生虫的MVA酶在结构上存在差异，这为选择性靶向提供了可能。相关的策略包括药物再利用（他汀类、双膦酸盐）、新型酶抑制剂以及免疫调节方法。然而，寄生虫的代谢可塑性以及宿主毒性仍是一些挑战，因此需要采用“双重打击”的联合疗法，同时破坏寄生虫的代谢功能并阻断其补救途径，以此克服耐药性。通过将代谢必要性与免疫信号传导相结合，MVA/MEP途径便成为了多功能枢纽，为针对被忽视的热带疾病的精准治疗和疫苗研发提供了有希望的途径。