在甲状腺乳头状癌的热消融不足后，死亡的细胞会启动DLL4–Notch信号通路，从而促使肿瘤重新生长

《Cell Communication and Signaling》：Dying cells initiate DLL4–Notch signaling to drive tumor repopulation after insufficient thermal ablation of papillary thyroid carcinoma

　　

摘要

背景

尽管缺乏高质量的临床证据，但热消融技术在乳头状甲状腺癌（PTC）治疗中的应用仍在增加。有新研究显示，热消融可能会加速某些患者的肿瘤进展，但其背后的生物学机制尚不清楚。本研究旨在探讨热消融后肿瘤再次生长的机制，并寻找可能的干预策略。

材料与方法

研究采用了体外和体内模型来模拟热消融后的肿瘤再生情况并分析相关机制。同时分析了消融术后手术标本的临床病理特征，并运用Xenium原位空间转录组学技术进行研究。通过时间序列成像和RNA测序，研究了死亡细胞如何影响存活细胞。qPCR、Western blot、免疫组化及流式细胞术用于验证分子机制，而enChIP-MS则用于识别上游调控因子。

结果

消融术后的PTC组织表现出更高的增殖潜力。热处理导致的死亡细胞会以接触依赖的方式促进存活细胞的再生。这些死亡细胞会上调DLL4基因的表达，从而激活存活细胞中的Notch信号通路，进而推动细胞增殖。临床标本及Xenium原位空间转录组学分析显示，消融区域附近的肿瘤细胞中Notch信号活性升高。抑制DLL4–Notch信号通路可在体外和体内削弱死亡细胞带来的增殖优势。enChIP-MS分析发现，热处理后DLL4启动子区域存在HNRNPU蛋白的富集。从机制上来看，热处理增加了HNRNPU蛋白在细胞核中的含量及其在DLL4启动子区域的结合，进而促进了DLL4基因的转录。

结论

在PTC的热消融治疗不够充分的情况下，热处理导致的死亡细胞会通过DLL4–Notch信号通路促进肿瘤再次生长。随着热消融技术的日益广泛应用，了解并克服其局限性对于推动临床发展具有重要意义。