结合临床证据与PBPK模型，评估中国急性冠脉综合征患者中PPI、氯吡格雷与CYP2C19之间的相互作用

《Pharmaceutical Research》：Integrating Clinical Evidence with PBPK Modeling to Assess PPI-Clopidogrel-CYP2C19 Interactions in Chinese ACS Patients

　　

摘要

目的

在急性冠状动脉综合征患者中，质子泵抑制剂与氯吡格雷之间的相互作用是由CYP2C19基因变异所介导的。本研究利用临床数据以及基于生理学的药代动力学/药效学模型，定量分析了CYP2C19基因型对氯吡格雷药代动力学和药效学的影响。

方法

来自一项前瞻性临床研究的409名ACS患者接受了CYP2C19（*1、2和3等位基因）的基因分型，并在服用氯吡格雷后检测了血小板反应指数，同时观察了是否同时使用泮托拉唑或兰索拉唑的影响。在PK-Sim软件中建立了包含CYP2C19特异性代谢途径的PBPK模型，并将其与P2Y12受体抑制的药效学模型相结合，以此模拟基因型和质子泵抑制剂对血小板抑制作用的影响。

结果

在快速代谢者中，联合使用质子泵抑制剂会轻微增加血小板反应性，而在缓慢代谢者中则没有显著变化。PBPK模拟结果能够准确预测药代动力学参数，超过90%的C_max和AUC值与临床数据相比在0.5到2倍范围内。这种整合了药物-药物-基因相互作用与药效学分析的框架，有效反映了活性代谢物的浓度变化以及血小板抑制的动态过程。

结论

这些研究结果为理解基因型和质子泵抑制剂对氯吡格雷药效学的影响提供了定量依据，有助于为ACS患者制定个性化的治疗方案。