《Pharmacological Reports》：Multi-target-directed drugs: new additions in 2025 and post-marketing safety surveillance of drugs marketed in 2022–2024
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多药理学（polypharmacology）致力于开发作用于至少两个靶点的化合物（多靶点导向配体，MTDLs）。2025年，欧洲药品管理局（EMA）批准了38种药物，其中11种为MTDLs。大多数为抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体或激酶抑制剂，均用于肿
多药理学（polypharmacology）致力于开发作用于至少两个靶点的化合物（多靶点导向配体，MTDLs）。2025年，欧洲药品管理局（EMA）批准了38种药物，其中11种为MTDLs。大多数为抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体或激酶抑制剂，均用于肿瘤治疗，包括datopotamab deruxtecan（激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌）、tisotumab vedotin（晚期宫颈癌）、linvoseltamab（多发性骨髓瘤四线治疗）和erdafitinib（晚期尿路上皮癌）。小分子tiratricol是一种孤儿药，用于治疗极为罕见的Allan-Herndon-Dudley综合征。本综述的第二部分聚焦于EMA在2022-2024年批准的MTDLs的上市后安全性监测。在27种仍可在欧洲市场获得的MTDLs中，有19种已进行了全面的药物警戒研究，主要基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）。已识别出新的安全性信号，包括Stevens-Johnson综合征和进行性多灶性白质脑病。分析还显示，MTDL tirzepatide（一种双重胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物）与单靶点药物semaglutide（胰高血糖素样肽-1类似物）相比，具有更优的安全性特征，包括较低的急性肾损伤报告率且无显著的自杀信号。
引言（Introduction）：多药理学（polypharmacology）是一种新兴策略，涉及设计、开发和临床实施多靶点导向配体（MTDLs），即能同时调节两个或多个分子靶点的药物。该方法超越了经典的“一药一靶”范式，尤其适用于癌症、神经退行性疾病、炎症和心血管疾病等复杂疾病，这些疾病的多因素病因限制了单靶点疗法的有效性。由于临床疗效限制、不良药物反应（ADRs）和多重耐药性（尤其在感染性疾病和癌症中），对此类创新药物的需求日益增加。在指导多靶点药物设计中，整合组学数据、规律间隔成簇短回文重复序列（CRISPR）功能筛选和通路模拟在靶点选择和MTDL预测中起关键作用。网络药理学假设使药物-靶点网络构建成为可能。人工智能（AI）算法提供深度生成模型以及可扩展、多功能的平台，能够识别潜在药物靶点、预测疗效并优化先导化合物。结合机器学习方法，这些算法有助于生成在效力、选择性和安全性之间达到最佳平衡的分子。例如，在激酶抑制剂候选药物开发的早期阶段，通常会获得选择性谱，并预测非激酶脱靶抑制活性。然而，AI系统的动态自学习特性需要充分的监管指导、持续验证和伦理监督，以在下一代多靶点化合物的设计中实现可信赖的AI部署。一方面，多药理学提供了减少ADRs和提高患者依从性的机会，相比基于高选择性配体的“经典”联合疗法。这不仅是由于MTDLs通常比药物组合具有更可预测的药代动力学特征，还因为使用单一制剂和简化给药方案的优势。此外，互补的协同效应可能使多靶点药物以较低剂量实现期望的治疗效果，从而最小化ADRs风险。另一方面，MTDLs的参与引发了安全性问题。脱靶效应是该类药物混杂特性的固有结果，可能导致临床前体外和体内模型或早期临床试验无法完全预测的不良反应。这些效应可能源于药效学相互作用的汇聚或组织特异性靶点表达，尤其在高异质性患者群体中。这些挑战凸显了上市后药物安全性监测的关键重要性，因为即使全面的批准前评估也可能无法识别罕见、延迟或人群特异性的ADRs。此外，快速审批（尤其孤儿药）与更多未报告的ADRs及更频繁的上市后安全性更新相关。因此，基于自发报告数据库、电子健康记录和大规模观察性研究的真实世界药物警戒系统对于检测仅在广泛临床暴露后出现的安全性信号至关重要。
2025年新多靶点药物（New multi-target drugs in 2025）：2025年，EMA授权并在德国及其他欧盟国家上市的38种新药中，11种被归类为多靶点化合物。其中9种用于肿瘤治疗，1种用于偏头痛预防，1种用于外周甲状腺毒症。抗肿瘤药物可分为三类：抗体药物偶联物（ADCs）如datopotamab deruxtecan和tisotumab vedotin，通过抗体域将细胞抑制剂靶向递送至表达特定表面蛋白的细胞；双特异性抗体如linvoseltamab和odronextamab，通过同时靶向癌细胞和T淋巴细胞激活细胞毒性T细胞；低分子量有机化合物如repotrectinib、erdafitinib、mirdametinib、inavolisib和vorasidenib，通过抑制蛋白激酶等酶阻断异常信号通路。乳腺癌中，datopotamab deruxtecan靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2），通过内化释放拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan（DXd）导致DNA损伤和细胞凋亡，常见副作用包括口腔炎、恶心和疲劳。宫颈癌中，tisotumab vedotin由抗组织因子（TF）IgG1抗体与微管破坏剂monomethyl auristatin E（MMAE）连接，通过内化释放MMAE破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡，常见副作用包括周围神经病变、恶心和鼻出血。多发性骨髓瘤中，linvoseltamab通过同时结合B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3激活T细胞裂解靶细胞，常见副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）、肌肉骨骼疼痛和中性粒细胞减少。弥漫性大B细胞淋巴瘤中，odronextamab通过结合CD20和CD3发挥T细胞接合作用，常见副作用包括CRS、中性粒细胞减少和发热。非小细胞肺癌中，repotrectinib抑制ROS1、ALK和TRK激酶，对门控和溶剂前沿突变有效，常见副作用包括头晕、味觉障碍和便秘。尿路上皮癌中，erdafitinib作为泛FGFR TKI，通过抑制FGFR2和FGFR3信号导致细胞死亡，常见副作用包括高磷血症和腹泻。神经纤维瘤病1型中，mirdametinib抑制MEK1和MEK2，阻断RAS-RAF-MEK-ERK通路，抑制肿瘤生长，常见副作用包括痤疮样皮炎和腹泻。乳腺癌中，inavolisib抑制p110α并促进突变p110α降解，抑制PI3K/AKT/mTOR通路，常见副作用包括高血糖和口腔炎。弥漫性胶质瘤中，vorasidenib抑制突变IDH1/2酶，减少2-羟基戊二酸（2-HG）产生，促进恶性细胞分化，常见副作用包括疲劳和肝酶升高。偏头痛中，atogepant可能通过调节降钙素/CGRP受体家族成员发挥作用，常见副作用包括恶心和便秘。Allan-Herndon-Dudley综合征中，tiratricol作为甲状腺激素受体TRα和TRβ激动剂，能进入MCT8缺陷细胞，恢复甲状腺激素活性，常见副作用包括多汗和腹泻。
2025年新多靶点药物评价（New multi-target drugs in 2025 – evaluation）：在德国，新引入药物需接受至少两种评价体系。第一种由《Pharmazeutische Zeitung》期刊进行，根据创新程度分为me-too制剂、步进创新和颠覆性创新。11种化合物中，除三种外均被评为步进或颠覆性创新。第二种评价由联邦联合委员会（Gemeinsamer Bundesausschuss）进行，根据德国社会法典第五卷第35a条，在六个月后检查新药是否优于标准疗法。若无法证明额外获益，新药年治疗费用不得高于适当对照药物。该程序比EMA更严格，后者仅要求新药的治疗效果和安全性。inavolisib（针对一种适应症）存在显著额外获益；mirdametinib、vorasidenib和tiratricol也显示出额外获益，但幅度无法量化。对于孤儿药，额外医疗获益被认为通过上市授权已获证实。
2022-2024年EMA授权多靶点药物的上市后监测：安全性验证（Post-marketing surveillance of multi-target drugs authorized by EMA in 2022 to 2024: safety verification）：PubMed数据库检索显示，2022-2024年在德国上市且仍可在欧盟市场获得的27种化合物中，19种有上市后安全性评估研究。duvelisib因商业原因于2026年2月在欧盟撤市。多数研究的安全数据来自FAERS，该数据库主要反映美国人群，但为欧洲药物使用提供了早期药物警戒信息。8种MTDLs仍缺乏全面的上市后安全性分析，包括momelotinib、elafibranor、delgocitinib和daridorexant。对于loncastuximab tesirine，仅考虑血液学ADRs；capivasertib仅分析口腔内ADRs；vamorolone仅分析药物诱导的尿失禁；faricimab仅通过小规模病例系列研究评估眼部安全性。抗HER2 ADC trastuzumab deruxtecan的上市后分析显示，真实世界中≥3级不良事件（AE）发生率较高，尤其间质性肺病，需剂量调整和密切监测。enfortumab vedotin的研究聚焦于皮肤和心血管毒性，发现Stevens-Johnson综合征（SJS）等新信号。双特异性抗体amivantamab与严重ADRs（如肺炎、肺炎和皮肤并发症）相关，老年男性患者肺并发症风险增加，心血管AE占致命结局的16.3%，主要不良心血管事件死亡率高达60%。另外六种双特异性抗体（teclistamab、talquetamab、elranatamab、glofitamab、epcoritamab和mosunetuzumab）和融合蛋白tebentafusp均通过结合肿瘤抗原和CD3激活T细胞，导致细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。FAERS研究比较了七种药物的ADRs，发现共同特性但显著差异：靶向BCMA和GPRC5D的药物更常导致迟发性毒性（如CRS、ICANS和器官特异性信号）；靶向CD20的药物异质性更高，glofitamab起效更早，epcoritamab和mosunetuzumab与迟发性炎症和多器官免疫相关ADRs相关；tebentafusp以血管事件为主的早期毒性。约50%的epcoritamab、elranatamab和mosunetuzumab报告涉及住院，talquetamab住院率和死亡率较低，安全性更优。新信号包括glofitamab的低丙种球蛋白血症、epcoritamab的肾积水和进行性多灶性白质脑病（PML）、mosunetuzumab的血管源性脑水肿和继发性恶性肿瘤，以及tebentafusp的血管、乳腺和生殖系统疾病。四种小分子激酶抑制剂中，fruquintinib（转移性结直肠癌）的FAERS研究揭示新血液学、神经、胃肠道、肾脏和心血管ADRs；futibatinib（晚期胆管癌）发现低镁血症和年轻患者死亡率升高信号，但未见于其他FGFR抑制剂；ritlecitinib（严重斑秃）显示胃肠道事件和肌酸激酶升高等药物特异性信号，需早期监测；ripretinib（晚期胃肠道间质瘤）常导致胃肠道和皮肤异常，新信号包括肝脏、皮肤和血液系统异常。desvenlafaxine（抗抑郁药）在儿童和青少年中，与氟西汀相比，在减少自杀报告风险方面表现更优，尤其在儿童和青少年组。tirzepatide（2型糖尿病和体重管理）是上市后研究最广泛的药物之一，真实世界数据确认ADRs谱并扩展了列表，包括给药错误增加。与semaglutide相比，tirzepatide的急性肾损伤报告率更低，无显著自杀信号，且对骨骼有益（抑制骨吸收、促进骨形成）。etrasimod（溃疡性结肠炎）对淋巴细胞安全性优于其他S1P调节剂，半衰期短，免疫抑制风险低，但肝胆AE多见于男性，且常无效或加重病情。sparsentan（IgA肾病）的新信号包括神经、肾脏和肝脏ADRs。zilucoplan（重症肌无力）注射部位反应常见，新信号包括体重增加或减轻，严重报告事件比例达82%，高于其他新药。研究在人口统计学变量（如性别和年龄）的考虑上不一致，部分分析发现临床相关差异，但缺乏系统分层。局限性包括依赖FAERS数据、漏报、报告偏倚和无分母数据，无法估计发病率和推断因果关系。文献提出的临床实践行动包括逐步剂量递增、常规实验室监测、早期识别ADRs和结构化患者教育，强调多学科协作在上市后药物警戒中的重要性。
