《Rheumatology International》：Hepatitis E virus infection: considerations for immunologists and rheumatologists
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全球广泛流行的戊型肝炎病毒（HEV）被认为是一种新兴的流行病学威胁，对免疫功能受损者尤其危险，包括移植受者和风湿性疾病患者。该感染的管理涉及诸多挑战，尤其在风湿性疾病患者中。本综述的目的是提供当前知识的全面总结，重点关注适用于风湿病学实践的内容。该综述使用Sc
全球广泛流行的戊型肝炎病毒（HEV）被认为是一种新兴的流行病学威胁，对免疫功能受损者尤其危险，包括移植受者和风湿性疾病患者。该感染的管理涉及诸多挑战，尤其在风湿性疾病患者中。本综述的目的是提供当前知识的全面总结，重点关注适用于风湿病学实践的内容。该综述使用Scopus、PubMed和Web of Science数据库进行。检索词包括戊型肝炎病毒（HEV）、风湿病学、结缔组织病。多项研究表明患病率被低估。存在四种主要基因型，HEV3在欧洲常见，其传播与食用未煮熟的野猪或猪肉有关。该疾病通常具有自限性，表现为急性肝炎；慢性感染也发生，尤其在免疫抑制者中。多种肝外表现已被描述，最常见的是神经系统表现。这种症状多样性归因于对免疫系统的影响。感染诊断常具挑战性。急性感染无需治疗。免疫功能受损者可能需要减少免疫抑制剂。专家也推荐利巴韦林的超说明书使用。HEV感染对免疫抑制患者构成重要风险。需要进一步研究以充分揭示感染机制和适当的治疗策略。对于照顾免疫功能受损者的临床医生，即使没有典型体征和症状，也将HEV纳入鉴别诊断非常重要。
论文主体部分总结如下：
**引言**
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的风湿病学关联已被广泛研究，其免疫调节特征和肝外表现（如关节炎）众所周知，通常在筛查和生物制剂治疗前进行检测。戊型肝炎病毒（HEV）是另一种重要但可能被低估的病原体，可模拟病毒性和自身免疫性疾病。该单链RNA病毒在发达国家医生中常认知有限，导致患病率被低估。HEV感染日益被视为对免疫功能受损者的重大威胁，主要包括移植受者（TRs）和自身免疫性疾病患者。本综述旨在提供HEV临床重要信息的最新总结，重点关注其肝外表现、疑似潜在机制和特定威胁。
**方法**
于2026年1月至6月对Scopus、PubMed和Web of Science数据库进行详细文献检索，使用检索词：戊型肝炎病毒（HEV）、风湿病学、结缔组织病（CTD），获得347条独特结果。仅纳入2000年1月至2026年6月间发表的英文文章。由两位作者独立评估全文文章的相关性和研究价值，对选定的文章进行分析和讨论以避免偏倚。额外补充查询以提供更好背景或澄清初始检索结果中的歧义。最终纳入91篇文章。所有阶段均遵循叙述性综述的写作建议。图表由作者在BioRender.com创建，研究任何阶段均未使用大语言模型。
**基因型与流行病学**
HEV被认为是对公共卫生的重大威胁，是全球急性病毒性肝炎的主要原因之一。八种重要基因型中，HEV-5、HEV-6和HEV-8感染似乎限于动物，HEV-7罕见感染人类。流行病学上最重要的基因型为HEV-1至HEV-4，分为两组：HEV1和HEV2主要发生在发展中国家，通过粪-口途径传播；HEV3和HEV4为动物源性，HEV3在发达国家最常见，见于欧洲、澳大利亚和美洲，野猪是重要储存宿主，关键风险因素为食用未煮熟的肉类（尤其是猪肉、野猪或鹿肉）。男性感染HEV3风险更高，但仅与HEV RNA阳性相关，而非IgG血清阳性率。存在输血传播病例，但尚无有效预防技术。基因型常未被报告，限制流行病学结论。HEV感染可能被低估，尤其在发达国家。院内传播已有描述，延迟诊断可能导致传播。日本指南建议对从HEV流行区返回或摄入烤/未煮猪肉、野猪肝或肠道的肝炎患者考虑HEV。血清阳性率地理差异大，抗HEV IgG和HEV RNA血清阳性率从澳大利亚的4.79%到非洲的22.98%不等。发达国家中，欧洲感染风险高于北美，例如意大利2012-2016年确诊169例，实际发病率可能更高。血清阳性率在国家内部也存在区域差异，例如意大利阿布鲁佐地区达49%，与当地饮食文化相关。土耳其健康志愿者中抗HEV IgG血清阳性率为12.8%，但可能受年龄偏倚影响。误诊也导致低估，例如希腊一例自身免疫性肝炎（AIH）患者，回顾性分析发现HEV RNA阳性，且急性HEV在AIH患者中更常见。
**免疫状态影响**
免疫功能受损者，尤其是实体器官移植受者（SOTRs），发生慢性和持续性HEV感染的风险更高。HEV1和HEV2感染在一般人群中不导致慢性化，但SOTRs中慢性化率可达三分之二。HEV血清阳性率在SOTRs中高于一般人群（6%-29.6%），在高流行区（意大利）达21%，活动性感染频率为3.3%，均为基因型3。心脏移植受者暴露风险最高，可能因频繁使用血制品。其他受影响群体包括血液肿瘤患者（12%-53%）、免疫抑制者（如风湿病患者）和HIV感染者（3.5%-19.4%）。活动性感染（HEV RNA阳性）风险在SOTRs中显著高于HIV阳性患者。未煮熟肉类消费是风险因素，而火箭菜、菠菜消费和职业性污水接触为风险降低因素。丹麦免疫功能受损队列中抗HEV IgG血清阳性率22%，HEV RNA阳性率0.15%（SOTRs亚组0.58%）。炎症性肠病患者中克罗恩病亚组血清阳性率17.4%，溃疡性结肠炎亚组24.7%。持续性HEV感染主要影响SOTRs、血液肿瘤患者和免疫抑制者（包括HIV感染和自身免疫病治疗）。英国2009-2017年报告113例持续性HEV感染。HEV感染对孕妇构成重大威胁，中位死亡率26%，但主要来自HEV-1流行区研究，美国研究未发现显著差异。多种免疫抑制治疗影响HEV感染风险：利妥昔单抗（RTX）是慢性HEV感染的明确风险因素，高达67%的急性感染可转为慢性，且增加长期风险（即使停药后），可能机制为低丙种球蛋白血症和CD4淋巴细胞减少。JAK抑制剂（JAKi）如巴瑞替尼可能促进HEV感染，但利巴韦林抗病毒活性仍保留。甲氨蝶呤（MTX）与HEV感染风险升高相关。抗TNF-α药物（如依那西普）可能导致严重和慢性HEV感染，因TNF-α抑制HEV复制。mTOR抑制剂与更高HEV感染风险相关，他克莫司是SOTRs中慢性感染的主要预测因子。免疫球蛋白产品可能提供保护，但结论不确定。HEVnet等合作倡议有助于数据收集，但监测系统仍不足。
**慢性感染**
慢性HEV感染通常定义为HEV RNA持续存在超过3个月，主要与基因型3和4相关。免疫功能受损者中慢性感染可导致T细胞耗竭，类似慢性HCV感染。治疗策略包括减少免疫抑制和使用利巴韦林。罕见情况下感染可播散至脑脊液和组织。死亡率与年龄、HIV感染和凝血障碍相关。SOTRs中活动性感染率约3.3%，常进展为慢性。肿瘤患者HEV血清阳性率高于一般人群，血清学检测不可靠，应优先使用PCR检测。血液病患者因免疫抑制和多次输血而脆弱，输血是血清阳性预测因子。需进一步研究以制定无症状献血者筛查政策。干细胞捐献者应在采集前6周严格饮食。血液透析患者感染风险近年上升。国际多中心队列研究显示，多达三分之一感染HEV的风湿病患者可能发生持续性感染（HEV RNA持续超过12周），但另一项研究认为免疫抑制治疗下的炎症性关节炎患者无慢性感染风险，差异可能源于回顾性设计和定义不同。风湿病患者中误诊HEV感染风险高，因无症状或肝外表现易误诊为药物性肝损伤或自身免疫性肝炎。HEV感染常需停用免疫抑制剂，可能导致基础疾病复发。皮肤红斑狼疮患者血清阳性率高于系统性红斑狼疮患者。炎症性肠病患者的HEV暴露风险增加，但效应量未知。冷球蛋白血症与HEV慢性化的关联未确认。
**临床表现与病理机制**
HEV感染通常表现为急性病毒性肝炎，潜伏期15-60天，早期症状非特异性（疲劳、恶心、厌食、腹痛、肌痛），后期出现黄疸、白陶土便、深色尿和肝肿大。部分患者完全无症状。重症和暴发性肝炎与既往肝病、老年和妊娠相关。HEV1和HEV2感染主要导致肝炎症，急性肝衰竭（ALF）更常见。免疫抑制与症状轻微和三次无症状病程相关，但暴发性肝炎主要发生在免疫功能正常者。慢性HEV感染可导致致命性肝失代偿，伴CD8
+ T细胞应答丧失。肝外表现多样，最常见为神经系统表现，包括格林-巴利综合征（GBS）、臂丛神经炎、脑膜脑炎和神经痛性肌萎缩（NA），NA已被认为是HEV感染最常见的肝外表现之一，且HEV是NA最常见的感染性触发因素。其他可能表现包括冷球蛋白血症（约9%患者，急慢性期均可出现）、血液学表现（贫血、血小板减少）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、肾功能损害（肾小球肾炎）、关节炎和皮肤坏死性小血管炎。多数肝外表现在病毒清除后消退。病理机制包括直接病毒效应和复制、自身免疫（如自身抗体）和分子模拟。
**实验室检测挑战**
血清学检测（抗HEV IgM和IgG）在免疫功能正常者中敏感性达98%，但免疫功能受损者可能缺失血清学标志（高达25%），需进行HEV RNA PCR。不同血清学检测产品结果差异大。EASL指南推荐联合血清学检测和RNA PCR。临床表现常为非特异性或无症状，导致诊断延迟。建议对SOTRs进行HEV筛查并持续至移植后。在风湿病患者中，HEV感染易被误诊为药物性肝损伤或AIH。sCD26可能作为感染进展的预测因子，但需进一步研究。HLA-A*02可预测症状性病程。专家建议将HEV纳入所有肝功能异常患者的鉴别诊断。
**治疗困境**
大多数患者无需特异性治疗。急性感染中，通常支持治疗；免疫功能受损者可能需要减少免疫抑制剂（约30%），有效率约32%，但可能不足以清除病毒。利巴韦林可作为一线治疗，尤其在SOTRs中，初始治疗有效率约81%，复发再治疗有效率约76%。典型疗程3个月，根据血和粪便HEV RNA调整。利巴韦林不良反应包括贫血（需输血）、关节痛和肌痛，妊娠期禁用。其他治疗如索磷布韦和聚乙二醇干扰素-α数据不充分或副作用严重。免疫治疗在HEV中仍有争议。对于肝外表现，治疗决策需权衡直接细胞毒作用和免疫介导反应。
**结论**
HEV感染在免疫功能受损人群中越来越常见，临床医生应重视。风湿病患者面临诊断延迟、误诊和慢性感染风险。多种抗风湿药物（MTX、抗TNF-α、RTX）增加慢性化风险，RTX尤其重要。肝外表现可模拟多种疾病。需进一步研究流行病学、诊断方案、自身免疫关联和治疗策略（尤其是利巴韦林适应症和方案）。
