综述：氧化条件下的蛋白质折叠与Ca2+稳态调控

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Oxidative protein folding and Ca2+ homeostasis under redox control

　　

摘要

分泌蛋白和膜蛋白会经历氧化折叠，即通过半胱氨酸侧链之间形成二硫键来构建稳定的高级结构，这一过程主要发生在内质网中，随后在高尔基体中进行进一步的翻译后修饰，之后这些蛋白便进入分泌或定位到膜上的途径。那些负责将氧化能力传递给目标蛋白的蛋白，拥有一对高度活性的半胱氨酸残基，可用于催化氧化还原反应。氧化能力通常以活性氧或活性氮氧化物形式存在。内质网氧化还原酶1（ERO1）是一种古老的内质网氧化酶，它能利用分子氧生成过氧化氢，进而用于催化靶蛋白中的巯基氧化，形成二硫键。这类物质的浓度过高可能会引发易感分子的异常氧化，从而导致错误折叠蛋白的积累，进而造成内质网应激。内质网还参与细胞内的钙离子信号传导，其中钙离子泵ATP酶和钙离子释放通道协同发挥重要作用。钙离子可调节一些具有氧化还原活性的蛋白的活性，这类蛋白大多属于蛋白二硫键异构酶家族。因此，钙离子状态与新生蛋白的氧化折叠之间存在间接关联。当发生过度氧化时，钙离子泵ATP酶会被失活，同时钙离子会通过通道异常泄漏，导致内质网腔内的钙离子浓度下降。当细胞内钙离子耗尽时，内质网膜上的基质相互作用分子（STIM）会感知到内质网腔内的钙离子状态。STIM会分别调节质膜上的两种类型的钙离子通道：钙离子释放激活型钙离子通道（ORAI）和电压依赖型钙离子通道（CaV1.2）。这种调节机制有助于维持细胞内的钙离子平衡。此外，锌离子和氢离子还能通过调控内质网伴侣分子，间接影响氧化还原反应的进程。内质网的氧化还原能力依赖于多种驻留蛋白及小分子，其中包括钙离子、锌离子和氢离子，因此必须妥善维护这些物质，才能保证内质网正常功能。