二甲双胍可改善21号染色体三体成纤维细胞中的线粒体自噬相关通路以及线粒体与溶酶体的平衡状态

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Metformin improves mitophagy-related pathways and mitochondrial-lysosomal homeostasis in chromosome 21 trisomic fibroblasts

　　

摘要

线粒体功能障碍是唐氏综合征中的核心细胞异常，但导致线粒体质量控制受损的机制至今仍不明确。在此，我们对人类三体胎儿成纤维细胞中的自噬–线粒体自噬–溶酶体轴进行了综合分析。研究显示，三体细胞存在一种矛盾的现象：基础自噬/线粒体自噬相关标志物水平升高，而线粒体清除功能却存在缺陷，这表明其质量控制系统已处于饱和状态且效率低下。DS-HFFs中PINK1、PARKIN、OPTN、NDP52、LC3-II和p62的稳态水平升高，自噬囊泡大量积累，自噬流减少，线粒体向溶酶体的转运也受到阻碍。我们进一步发现，二甲双胍可通过调节线粒体质量控制途径的多个组分来缓解自噬–线粒体自噬途径的饱和状态，包括减弱mTOR相关信号传导、提升自噬流以及使线粒体自噬相关蛋白水平恢复正常。更重要的是，二甲双胍能增强线粒体与溶酶体的结合，并恢复溶酶体的降解功能，表现为Dq-BSA活性上升以及组织蛋白酶D的成熟度提高。总体而言，我们的研究结果支持“因途径饱和而导致线粒体自噬效率低下”是三体细胞中的关键致病机制，并表明二甲双胍是一种能够缓解21三体综合征所导致的蛋白质稳态失衡的药物。更广泛地说，这些结果与“非整倍体状况会带来持续的蛋白质稳态负担，进而影响细胞器质量控制”的理论相一致。