《European Journal of Epidemiology》：Occupational benzene exposure and risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis
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肺癌是全球重大公共卫生问题，男性疾病负担尤为突出。尽管吸烟及职业/环境暴露已被确认为明确风险因素，苯的致癌作用仍待进一步阐明。研究人员旨在开展系统评价与荟萃分析，以评估职业性苯暴露与肺癌发病及死亡风险的关联。研究纳入2018年国际癌症研究机构（IARC）《苯专
肺癌是全球重大公共卫生问题，男性疾病负担尤为突出。尽管吸烟及职业/环境暴露已被确认为明确风险因素，苯的致癌作用仍待进一步阐明。研究人员旨在开展系统评价与荟萃分析，以评估职业性苯暴露与肺癌发病及死亡风险的关联。研究纳入2018年国际癌症研究机构（IARC）《苯专论》提及的队列研究与病例对照研究，并通过检索PubMed、SCOPUS及EMBASE数据库，系统收集截至2024年发表的相关文献。研究人员绘制相对风险（RR）森林图以实现数据可视化与分析，采用随机效应模型处理研究间异质性，并通过分层分析探索效应修饰作用。最终44项独立研究被纳入荟萃分析。结果显示，总体职业性苯暴露与肺癌风险无显著关联（RR=1.00，95%CI 0.93–1.07，phet≤0.001，共45项风险估计值），主要行业亚组亦未观察到显著关联。分层分析提示，病例对照研究中存在显著关联（RR=1.16，95%CI 1.10–1.22，共7项风险估计值，phet=0.001）；调整吸烟因素的研究亦显示显著正相关（RR=1.17，95%CI 1.11–1.24，共6项风险估计值，phet=0.001）。此外，高水平苯暴露与肺癌风险呈显著剂量-反应关系（ptrend=0.03）。Egger检验提示不存在发表偏倚（p=0.16）。调整吸烟后风险升高及剂量-反应关系的证据，支持苯暴露与肺癌风险存在关联的假说。
引言
肺癌是全球首要癌症负担，2022年全球新发病例约250万例，死亡病例约180万例，居男性癌症发病率首位（年龄标化率32.1/10万），女性发病率次之（年龄标化率16.2/10万）。烟草吸烟是多数人群的主要危险因素，其次为室内氡暴露；二手烟、家族史及石棉、砷、镉、二氧化硅、柴油尾气、多环芳烃（PAH）混合物等职业与环境暴露亦为已知风险因素。苯是一种芳香烃类化合物，天然来源包括火山活动与森林火灾，同时存在于原油、汽油及石油衍生制品中。人类活动如烟草吸烟，以及塑料、树脂、尼龙、合成纤维、润滑剂、橡胶、染料、洗涤剂、药物、农药等工业生产过程，均可导致苯释放至环境中。国际癌症研究机构（IARC）已将苯列为人类致癌物，明确其与急性髓系白血病（AML）的发病关联，但苯暴露与肺癌等实体肿瘤的关联尚未完全明确。苯经呼吸道吸入后，肺部作为首道接触器官可参与其代谢过程，这提示苯可能在肺致癌机制中发挥潜在作用。鉴于现有关于苯与肺癌关联的高质量综合证据不足，研究人员开展本系统评价与荟萃分析，旨在整合职业队列与病例对照研究证据，明确苯暴露与肺癌发病及死亡的关联，为职业健康防护提供科学依据。
方法
本研究方案已在PROSPERO前瞻性系统评价注册库注册（编号CRD42022379720），严格遵循COSMOS-E指南与PRISMA声明开展并报告研究。文献检索首先纳入2018年IARC《苯专论》收录的所有研究，随后系统检索MEDLINE（PubMed）、SCOPUS及EMBASE（Ovid）数据库，末次检索时间为2024年4月。研究人员采用“人群-暴露-对照-结局-研究设计”（PECOS）框架构建检索策略：研究对象为多元工业场景下的劳动者；暴露因素为职业性苯暴露；对照组为无苯暴露个体；结局指标为实体肿瘤发病与死亡；研究类型限定为队列研究或病例对照研究。检索词结合MeSH主题词与自由词，涵盖肿瘤相关术语（如neoplasm、carcinoma、cancer、malignant）与苯相关术语（如benzene、benzol、cyclohexa-1,3,5-triene、5-cyclohexatriene）。
研究筛选由4名研究人员独立完成，纳入标准包括：①队列研究及嵌套病例对照研究，研究对象来自苯为主要暴露源的工业领域，如石油工业（开采、炼制、分销、加油站）、制鞋业、涂料生产与涂装作业、化学工业、橡胶工业、印刷业、实验室工作等；②社区为基础的病例对照研究，若采用 job-exposure matrix（JEM，职业暴露矩阵）或专家评估法跨多行业评估苯暴露，亦予以纳入。研究语言限定为英语、法语、意大利语、德语及西班牙语。排除标准包括：动物实验、生物标志物研究、无全文文献、主要暴露于其他致癌物（如PAH、二氧化硅、丁二烯）的研究、非队列/病例对照设计（如生态学研究、病例报告）及非实体肿瘤（如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）相关研究。若同一研究队列有多个报告，纳入信息最完整的最新版本。
数据提取由5名研究人员独立完成，内容包括文献基本信息、研究类型、地区分布、样本量、职业类别、就业时期、结局指标、对照类型、肿瘤解剖部位与组织学特征、效应量及其95%置信区间（CI）。队列研究提取标准化死亡率比（SMR）、标准化发病率比（SIR）或风险比（HR），病例对照研究提取比值比（OR），上述效应量均视为相对风险（RR）的等效指标。性别、行业类别、肿瘤形态学特征、暴露剂量与时长等分层数据亦被同步提取。研究质量采用改良版Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表评估，病例对照研究满分9分，队列研究满分10分，得分≥7.5分判定为高质研究，<7.5分为低质研究，分歧由第六位研究者仲裁。
暴露分类方面，主要合并分析将符合标准的职业研究统一归为“全行业苯暴露”类别，不区分具体行业与工种。分层分析中，行业按预设类别划分（石油炼制、化工制造、制鞋与橡胶工业及其他特定行业），另设“跨行业苯暴露”亚组，纳入采用JEM或专家评估法覆盖多职业领域的研究，以比较行业特异性队列与异质性职业人群研究的效应差异。
荟萃分析最终纳入44篇文献，对应45个非重复研究人群，共56项风险估计值（含性别、行业、结局的分层结果）。采用随机效应模型进行合并分析，通过Q检验与I2统计量评估异质性。分层分析变量包括研究设计（队列/病例对照）、质量评分（高/低）、结局类型（发病/死亡）、地理区域（欧洲/北美/其他）、吸烟调整状态（是/否）、发表年份（<2000年/≥2000年）、行业类别、性别。暴露水平数据按低、中、高分级，计算线性趋势检验p值。发表偏倚通过漏斗图视觉判断与Egger检验评估，所有分析采用STATA 14.0软件完成。
结果
经文献筛选流程，最终纳入45项独立研究，其中38项为队列研究，7项为病例对照研究（1篇文献包含2个独立队列）。主要合并分析显示，全行业职业性苯暴露与肺癌风险无显著关联（RR=1.00，95%CI 0.93–1.07；I2=84.9%，phet≤0.001，共45项风险估计值）。漏斗图提示可能存在发表偏倚，但Egger检验无统计学意义（p=0.16）。
分层分析显示，跨行业苯暴露研究（多采用JEM或专家评估法）存在显著正相关（RR=1.17，95%CI 1.11–1.24，共13项风险估计值，phet=0.003）；女性劳动者亚组合并RR为1.18（95%CI 1.05–1.53，共6项风险估计值，phet=0.02）。按研究设计分层，病例对照研究显示显著关联（RR=1.16，95%CI 1.10–1.22，共7项风险估计值），而队列研究无显著关联（RR=0.98，95%CI 0.90–1.08），两组差异有统计学意义（p=0.001）。调整吸烟因素的研究合并RR为1.17（95%CI 1.11–1.24，共6项风险估计值），显著高于未调整吸烟的研究（p<0.001）。按结局类型、地区、发表年份、质量评分分层的亚组分析均未检测到显著异质性（p值分别为0.88、0.88、0.64、0.87）。
剂量-反应分析纳入8项提供暴露分级数据的研究。合并结果显示，随苯暴露水平升高，肺癌相对风险呈递增趋势：低暴露水平RR为1.14（95%CI 1.06–1.22），高暴露水平RR升至1.35（95%CI 1.21–1.50），线性趋势检验p=0.03。按结局类型分层，死亡研究的RR随暴露升高增幅更显著（低暴露1.14至高暴露1.49），发病研究的风险增幅较小且一致性较低（RR=1.14–1.25）。
讨论
本系统评价与荟萃分析显示，总体职业性苯暴露与肺癌风险无显著关联，但在调整吸烟因素的研究及高水平暴露人群中观察到显著正相关，女性劳动者亚组亦存在关联信号。研究同时发现，全行业合并分析与跨行业苯暴露研究的效应差异具有重要方法论意义：前者多基于单一行业（尤其是石油行业）队列，普遍缺乏个体吸烟数据，工作场所暴露水平相对均一且呈下降趋势；后者多采用JEM或专家评估法，覆盖职业范围广，且更常调整吸烟等主要混杂因素。这种 methodological 差异可能解释为何跨行业研究检出阳性关联，而全行业合并估计无统计学意义——吸烟的负混杂作用可能掩盖了行业队列中苯的微弱效应，而调整吸烟后的阳性结果支持这一假说。
与近期Chiavarini等发表的系统评价相比，本研究纳入研究数量更多（45项vs.21项），这主要归因于本研究检索策略未限定肺癌相关主题词，避免了漏检仅于正文或表格报告肺癌结果而未在标题/摘要提及的文献，降低了阳性发表偏倚风险。此外，本研究严格限定为职业性暴露，排除了环境暴露与生物标志物研究，且纳入了关键的Wan等14项病例对照合并分析，因此结果更具可靠性。
苯经呼吸道吸入后，在肝脏与肺部代谢生成毒性代谢产物，可通过多重机制参与肺致癌过程：诱导活性氧（ROS）生成，造成DNA及大分子损伤，引发基因突变与细胞功能紊乱；干扰激酶及信号转导通路，调控细胞增殖与凋亡进程；介导炎症反应。这些机制证据与流行病学发现相互印证，支持苯暴露与肺癌风险的因果关联假说。值得注意的是，烟草吸烟作为肺癌首要危险因素，同时也是苯的重要暴露来源，吸烟调整对效应估计至关重要。多数行业队列研究缺乏吸烟数据，可能导致结果偏倚。研究人员采用Axelson与Steenland提出的间接校正法，基于美国炼油厂工人与一般人群的吸烟流行率数据估算吸烟混杂RR为0.88–0.93，与本研究炼油工亚组的合并RR（0.88，95%CI 0.82–0.94）接近，进一步证实吸烟负混杂可能掩盖苯的真实效应。
性别差异分析显示，女性劳动者中苯暴露与肺癌的关联更强，这可能与其吸烟率较低有关——较低的吸烟流行率减少了负混杂，使苯的效应更易显现。研究同时观察到病例对照研究与队列研究的效应差异：前者更易受回忆偏倚与选择偏倚影响，可能高估关联强度；后者因前瞻性暴露评估，偏倚风险较低，但暴露病例数不足可能限制统计效力。这些方法论差异提示未来研究需审慎整合不同设计类型的证据。
本研究优势在于检索全面、分层分析充分考虑混杂与效应修饰、聚焦剂量-反应关系。局限性包括无法按肺癌组织学亚型分层分析，女性及欧美以外地区的研究数量较少限制了结果外推性。未来研究应整合职业与非职业苯暴露来源，关注肺癌临床特征（如诊断分期、组织学类型），并严格控制混杂因素。综上，尽管总体分析未检出关联，但调整吸烟后的阳性结果、剂量-反应关系及机制证据，均支持苯暴露与肺癌风险存在关联。建议相关行业落实通风防护、个人防护装备配置及工作场所监测等措施，最大限度降低劳动者苯暴露水平。
