TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) 变异体的临床与监测结局

《Familial Cancer》：Clinical and surveillance outcomes of the TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) variant

　　

摘要
背景
种系TP53致病性变异（pathogenic variants）经典上与Li-Fraumeni综合征（LFS）相关，尽管外显率（penetrance）和肿瘤谱在不同等位基因间差异显著。Ashkenazi犹太人群的TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) 变异体已被报道为一种低外显率、晚发性癌症易感等位基因，但其临床分类和外显率仍是持续讨论的主题。因此，携带者的最佳监测策略仍不确定，且真实世界监测结局数据有限。
方法
研究人员进行了一项回顾性描述性研究，研究对象为2021年至2025年间在两家以色列遗传性癌症诊所随访的杂合TP53 p.Gly334Arg携带者。临床记录被回顾，以收集人口统计学数据、个人及家族癌症史以及监测结局。对接受系列监测的携带者，分析了全身体磁共振成像（WB-MRI）结果。
结果
共识别出来自5个家族的18名携带者，均为Ashkenazi犹太血统。18名携带者中有7人（39%）有个人恶性肿瘤史。乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，发生于4名女性，均在50岁后确诊；可获得的病理学显示为激素受体阳性（hormone receptor-positive）疾病。未观察到儿童恶性肿瘤，且无携带者符合经典或Chompret临床标准诊断Li-Fraumeni综合征。10名携带者接受了系列WB-MRI监测，共进行36次检查（平均每名患者3.6次）。未检测到恶性肿瘤。但监测产生了9项异常发现（每扫描0.25次），均为假阳性，其中一项导致了侵入性操作。
结论
在此基于临床的队列中，TP53 p.Gly334Arg观察到与晚发性、潜在低外显率的癌症表型及低短期监测产出相关。这些发现支持TP53变异体间的表型异质性，并引发关于该人群最佳监测强度的问题；然而，当前数据不足以支持修改现有TP53监测方案。需要更大规模、更长期随访的多中心研究来定义外显率并指导基于基因型的管理。

**论文解读：TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) 变异体的临床与监测结局研究**

**研究背景与问题**
种系TP53致病性变异（pathogenic variants）是Li-Fraumeni综合征（LFS）的遗传基础，LFS是一种高外显率的遗传性癌症易感综合征，特征为广泛的儿童和成人恶性肿瘤，包括肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病和肾上腺皮质癌（ACC）。然而，随着种系检测的普及，越来越清楚的是，并非所有致病性TP53变异体赋予同等风险。可遗传的TP53相关癌症综合征这一更广泛的概念反映了这种临床和生物学异质性。监测已成为TP53变异体携带者管理的核心组成部分，前瞻性研究显示，结构化监测（包括全身体磁共振成像[WB-MRI]）可促进早期肿瘤检测并改善恰当选择携带者的结局。因此，现行专家指南推荐对大多数携带种系TP53致病性变异的个体进行强化监测。然而，所有TP53变异体是否都需要统一强度的监测，仍是一个未解决且具有临床重要性的问题，尤其对于外显率减弱的等位基因。Ashkenazi犹太人群的TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) 变异体正是这样一种等位基因。Powers等人将其描述为一种致病性低外显率变异体，与多种癌症相关，且发病年龄通常晚于经典LFS。但该变异体的临床分类和外显率仍是持续讨论的主题，部分专家分类将其指定为意义不明确的变异体（variant of uncertain significance, VUS）。因此，本研究评估了该变异体携带者的临床表型和监测结局，而非试图解决变异体分类问题。目前，关于TP53 p.Gly334Arg携带者的真实世界监测结局数据有限，且最佳监测策略尚不确定。

**研究方法**
研究人员开展了一项回顾性描述性队列研究，纳入2021年1月至2025年1月期间在以色列两家遗传性癌症诊所随访的TP53 c.1000G?>?C (p.Gly334Arg) 杂合携带者。参与者来自5个家族，共18名携带者，均为Ashkenazi犹太血统。数据收集包括电子病历中的人口统计学特征、血统、个人恶性肿瘤史、癌症诊断年龄、可获得的肿瘤病理学、家族史及LFS评估相关临床标准。主要分析方法包括：对携带者进行系列WB-MRI监测，分析扫描结果及异常发现的后续处理。由于队列规模小且研究目的为描述性，未进行正式假设检验，数据以计数、百分比、范围和均值表示。

**研究结果**
**队列特征**：18名携带者中，平均年龄52.6岁（范围22–78岁），包括7名男性和11名女性。无携带者符合经典LFS或Chompret临床标准。
**个人癌症史**：18名携带者中有7人（39%）有个人恶性肿瘤史。所有癌症均发生于成年期，且首次恶性肿瘤均在50岁后发生。两名携带者患有多种原发性恶性肿瘤。乳腺癌是女性携带者中最常见的肿瘤类型，4名女性均在50岁后（53–57岁）确诊，可获得的病理学显示均为激素受体阳性（hormone receptor-positive）和HER2阴性。未观察到儿童恶性肿瘤。
**监测结局**：10名携带者接受了系列WB-MRI监测，共进行36次扫描（平均每名患者3.6次）。监测期间未检测到恶性肿瘤。但监测产生了9项异常发现（每扫描0.25次），均为假阳性，其中一项导致了侵入性操作（腰椎穿刺和活检），其余需非侵入性随访影像。8名携带者未接受WB-MRI监测、在外院监测数据不可获取或拒绝参与，导致监测暴露不均。

**讨论与结论**
本项基于临床的系列研究扩展了Ashkenazi犹太人群TP53 p.Gly334Arg变异体的现有临床数据。与Powers等人最初描述类似，本研究观察到乳腺癌为最常见恶性肿瘤，且所有癌症均为成年期发病，但未发现儿童恶性肿瘤（包括ACC）。这种差异可能与样本量小、转诊模式、家族不完全确认或偶然因素有关。乳腺癌表型表现为晚发性（50岁后）和激素受体阳性/HER2阴性，与经典LFS中通常早发且富集HER2阳性疾病的乳腺癌表型不同，提示TP53 p.Gly334Arg携带者的乳腺癌可能具有独特特征。监测方面，未检测到恶性肿瘤，但假阳性发现带来了可测量的随访负担。研究局限性包括：回顾性设计、样本量小、随访时间有限、监测参与不均、病理细节不完整、缺乏家族分离数据和集中肿瘤审查，以及TP53 p.Gly334Arg分类仍存在争议。因此，当前证据不足以支持修改现有TP53监测方案，需更大规模、更长期随访的多中心研究来定义外显率并指导基于基因型的管理。

**研究结论**
本研究发现与先前证据一致，提示与经典Li-Fraumeni综合征相比，TP53 p.Gly334Arg与晚发性、潜在低外显率的癌症易感表型相关。在此基于临床的队列中，所有恶性肿瘤均发生于成年期，未观察到儿童恶性肿瘤，但该发现应谨慎解释。需要更大规模的协作研究和更长的随访，以更好地定义变异体特异性癌症风险，并确定基于基因型的风险分层是否最终能优化临床管理。