接受格列净类药物或肠促胰素治疗的老年2型糖尿病患者的死亡率与治疗持续性

《Journal of Endocrinological Investigation》：Mortality and persistence in therapy in elderly subjects with type 2 diabetes receiving gliflozins or incretins

　　

摘要目的：支持在年龄≥80岁的个体中使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）的证据仍然有限，尤其是在治疗持续性和真实世界结局方面。方法：在这项回顾性真实世界研究中，研究人员将292名年龄≥80岁且在75岁后开始使用SGLT2i（n=155）或GLP1-RA（n=137）的2型糖尿病（T2D）个体按治疗起始年龄（75-80岁 vs. >80岁）进行分层。主要结局是全因死亡率和治疗持续性；还评估了纵向肾功能。使用经混杂因素调整的Cox模型进行生存分析。结果：在中位随访40（37-43）个月期间，发生47例死亡（16.1%）。GLP1-RA组和SGLT2i组的死亡率发生率分别为37.5和68.6事件/1000人年（调整后HR=0.58，95% CI [0.28-1.21]；p=0.148）。按首次处方年龄分层，75-80岁开始使用GLP1-RA或SGLT2i的参与者死亡率相似。相反，80岁后开始使用GLP1-RA与SGLT2i的受试者表现出更高的生存率（调整后HR=0.33，95% CI [0.12-0.91]；p=0.034）；在进一步调整心血管负担后，显著性消失。GLP1-RA的治疗中断率为14%，SGLT2i为20%（HR 0.53，95% CI [0.30-0.95]；p=0.032），这是由于更年长的受试者对GLP1-RA的依从性更好。两种治疗之间的纵向估算肾小球滤过率（eGFR）轨迹相似。结论：在极晚年龄开始治疗时，GLP1-RA和SGLT2i与相似的全因死亡风险相关。随时间推移的肾功能具有可比性。当治疗在80岁后开始时，SGLT2i的持续性较低。这些发现强调了对老年、虚弱患者进行个体化治疗决策的必要性，以及针对非常老年人群开展降糖治疗前瞻性研究的必要性。

**论文解读文章**

**研究背景、现存问题与研究目的**

2型糖尿病（T2D）在老年人群中高度流行，是心血管疾病、肾脏疾病和全因死亡率的重要驱动因素。随着预期寿命延长，80岁以上的T2D患者数量持续增长，给个体化治疗决策带来重大挑战。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）在随机对照试验和真实世界研究中已反复证实对T2D患者具有心血管和肾脏保护作用，并常与改善生存率相关。然而，这些关键试验中，80岁及以上的极高龄个体代表性严重不足，限制了研究结果向最老年T2D人群的推广。此外，老年患者治疗依从性和持续性可能显著影响长期结局，但SGLT2i与GLP1-RA在治疗中断方面的比较数据在极高龄人群中尤为缺乏。因此，本研究旨在利用真实世界数据，比较在75岁后开始使用SGLT2i或GLP1-RA的80岁以上T2D患者的全因死亡率、纵向肾功能和治疗持续性，并探索治疗起始年龄对结局的影响。该论文发表于《Journal of Endocrinological Investigation》。

**主要关键技术与方法**

本研究为一项回顾性、单中心真实世界观察，纳入2014年1月至2025年3月期间在意大利比萨大学医院内科糖尿病门诊连续就诊的292名年龄≥80岁且75岁后首次接受SGLT2i（n=155）或GLP1-RA（n=137）处方的T2D患者。按首次处方年龄分层为75-80岁组和>80岁组。主要结局为全因死亡率和治疗持续性，次要结局为纵向肾功能（估算肾小球滤过率[eGFR]变化）。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险回归模型进行生存分析，调整年龄、性别和体重指数（BMI），并进一步进行敏感性分析调整基线心血管疾病。纵向肾功能变化使用线性混合效应模型分析，调整年龄、性别和BMI。

**研究结果**

**全因死亡率（按治疗组）**
在中位随访40个月（95% CI 37-43）期间，共发生47例死亡（16.1%），总体死亡率为53.5事件/1000人年。GLP1-RA组死亡率发生率为37.5事件/1000人年，SGLT2i组为68.6事件/1000人年。未调整分析显示GLP1-RA组有改善生存趋势（粗HR=0.55，95% CI [0.30-1.00]；p=0.052），但调整年龄、性别和BMI后差异消失（调整后HR=0.58，95% CI [0.28-1.21]；p=0.148）。按首次处方年龄分层后，75-80岁开始治疗的两个亚组死亡率相似（粗HR=1.41，95% CI [0.45-4.45]；p=0.558）。相反，80岁后开始治疗的受试者中，GLP1-RA组生存率显著高于SGLT2i组（粗HR=0.37，95% CI [0.18-0.80]；p=0.011），该差异在调整年龄、性别和BMI后仍显著（调整后HR=0.33，95% CI [0.12-0.91]；p=0.034），但进一步调整心血管负担后无统计学意义（调整后HR=0.71，95% CI [0.39-1.31]；p=0.121）。

**治疗持续性**
总体治疗中断率在GLP1-RA组为14%，SGLT2i组为20%（粗HR=0.53，95% CI [0.30-0.95]；p=0.032），表明GLP1-RA的持续性更好。按年龄分层后，75-80岁亚组中两种药物的持续性相似（粗HR=1.21，95% CI [0.48-3.08]；p=0.683），而80岁后开始治疗的亚组中，GLP1-RA的持续性显著优于SGLT2i（粗HR=0.32，95% CI [0.15-0.68]；p=0.004）。这表明SGLT2i在极高龄患者中的早期中断率更高，而经过数月治疗后中断率与GLP1-RA相当。

**临床结局预测因素**
在单变量Cox回归分析中，年龄与全因死亡风险增加显著相关（HR=1.12，95% CI [1.03-1.21]；p=0.008），基线eGFR每增加10 mL/min/1.73 m²与死亡风险降低相关（HR=0.84，95% CI [0.71-0.99]；p=0.032），且该关联在调整年龄和性别后仍显著（HR=0.83，95% CI [0.71-0.98]；p=0.031）。BMI在单变量分析中与死亡风险呈负相关（HR每5 kg/m²增加=0.74，95% CI [0.54-0.99]；p=0.049），但多变量模型中不显著（p=0.147）。其他生化变量（包括HbA1c）与死亡率无显著关联。对于治疗中断，无临床或生化变量是其显著预测因素，但年龄（p=0.056）和甘油三酯（p=0.056）呈边界性关联。

**纵向eGFR变化**
通过线性混合效应模型分析，两种治疗组的eGFR随时间变化轨迹相似，治疗与时间的交互作用无统计学意义（p=0.302），表明在极高龄患者中，SGLT2i和GLP1-RA对肾功能下降的影响无显著差异。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究在极高龄T2D患者中比较了SGLT2i和GLP1-RA的生存和肾脏结局，并关注了治疗依从性的作用。整体上，两种药物与相似的全因死亡风险相关，这与既往大型试验和荟萃分析一致，但极高龄人群的亚组分析通常统计效力不足。年龄分层分析显示，80岁后开始使用GLP1-RA的患者生存率更高，但这一差异在调整心血管负担后消失，提示基线心血管共病在预后中起主导作用，而非单纯的药物效应。研究人员还讨论了几种可能的解释，包括SGLT2i在极高龄人群中可能因脱水、低血压、泌尿生殖系统感染和营养不良等副作用而产生更大临床影响，而GLP1-RA可能更倾向于选择相对健康的极高龄患者。此外，GLP1-RA组较高的BMI可能部分反映了肥胖悖论。纵向肾功能轨迹相似，提示在极高龄人群中，衰老、共病和虚弱等因素可能掩盖SGLT2i的肾脏保护作用。基线肾功能是唯一独立预测死亡率的因素，凸显了其作为生物衰老和脆弱性整合标志物的价值。治疗持续性方面，GLP1-RA在80岁后开始治疗的患者中表现出更好的持续性，这可能部分解释了观察到的生存差异，因为更稳定的治疗暴露可带来更一致的长期获益。研究人员承认研究的局限性，包括回顾性设计、样本量有限、指示性偏倚和残留混杂，以及缺乏导致停药的具体不良事件信息。

**结论**（翻译自原文结论部分）：总之，该研究提供了真实世界证据，表明在老年T2D受试者中，GLP1-RA和SGLT2i与相同的全因死亡风险相关，尽管80岁后开始使用SGLT2i的受试者治疗持续性较低。两种治疗组的肾功能随时间轨迹也具有可比性。这些发现强调了在老年和更虚弱患者中选择降糖治疗时进行个体化风险-获益评估的重要性，并为这一不断增长的人群的临床决策提供了有用的证据，表明需要针对这一年龄组开展前瞻性研究，以更好地确定不同药物类别在极老年T2D管理中的最佳作用。