肿瘤免疫微环境中内质网应激的免疫调节机制及其在HER2阳性乳腺癌治疗反应预测中的应用

《Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia》：Immunomodulatory mechanisms of endoplasmic reticulum stress in the tumor immune microenvironment and prediction of treatment response in HER2-positive breast cancer

　　

摘要

HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的亚型，其在晚期阶段的预后较差，这主要是由于其对HER2靶向疗法的耐药性。在肿瘤免疫微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞面临着多种压力因素，其中包括内质网应激。内质网应激会激活未折叠蛋白反应，该反应旨在恢复细胞稳态或引发细胞凋亡。在乳腺癌细胞中，持续的内质网应激激活会促进恶性进展，而在免疫细胞中则会导致其功能受损，进而削弱抗肿瘤免疫力。鉴于HER2阳性乳腺癌中存在相对较高的免疫细胞浸润，保持免疫细胞的正常功能对于提升治疗效果至关重要。本研究旨在通过体外模型以及21名患者的肿瘤样本分析，阐明HER2阳性乳腺癌中与肿瘤免疫微环境相关的分子机制，并利用基于液体活检的质谱技术，为预测治疗反应开发预测模型（21名患者，15名健康志愿者）。研究显示，调节内质网应激可显著影响共培养模型中的癌细胞与免疫细胞之间的相互作用。研究人员还从转录、翻译及空间层面分析了与内质网应激相关的关键基因。这些发现被用于在体外模拟免疫调节疗法的效果。对患者样本的分析则揭示了与治疗反应相关的不同肿瘤免疫微环境特征。基于血清的MALDI-TOF质谱技术有助于构建预测模型，该模型能够捕捉由内质网应激引发的肿瘤与免疫细胞相互作用所导致的系统性变化，从而区分出治疗有效患者与无效患者。在肿瘤免疫微环境中调节内质网应激，有望成为增强HER2阳性乳腺癌患者免疫介导的抗肿瘤效应的有效策略。本研究详细阐述了HER2阳性乳腺癌肿瘤免疫微环境的分子特征，同时提出了基于质谱技术和机器学习的预测模型，用于对患者进行分类。