低级别胶质瘤质子放射治疗后的生存、远期毒性及重返工作能力

《Journal of Neuro-Oncology》：Survival, late toxicity and ability to return to work after proton radiotherapy for low-grade gliomas

　　

摘要目的

针对成人型弥漫性胶质瘤中枢神经系统世界卫生组织（CNS WHO）2级患者，关于放疗模式和化疗方案选择的I级证据仍有待获得。本项回顾性分析旨在评估接受调强质子束放射治疗（IMPT）的2016版CNS WHO 1级和2级胶质瘤（低级别胶质瘤，LGG）患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及远期毒性，包括重返工作的能力。

方法

纳入2016版CNS WHO低级别胶质瘤（LGG）患者，这些患者均于手术后在研究机构于2016年至2021年期间接受调强质子束放射治疗（IMPT）。研究人员从病历资料和影像学记录中回顾性收集数据。

结果

共识别143例患者。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型弥漫性星形细胞瘤为最主要表型。中位随访时间为66.5个月。全队列、IDH突变型弥漫性星形细胞瘤合并宝石样星形细胞瘤，以及IDH突变且1p19q共缺失少突胶质细胞瘤的5年OS分别为78.21%、76.52%和85.92%；5年PFS分别为80.34%、65.59%和86.07%。平均残余肿瘤体积为61.3 cm³，平均计划靶体积（PTV）为335.7 cm³。在IMPT后12、36和60个月时，分别有61例（42.66%）、61例（42.66%）和59例（41.26%）患者维持全职工作。PTV每增加1 cm³，回到初始全职工作的能力显著下降0.5%（比值比（OR）=0.995，p=0.046）。共报告4例不良事件通用术语标准（CTCAE）3级远期毒性（2例视神经病变、1例远期疲劳和1例肌无力）。

结论

脑照射体积与维持工作能力相关。

本文发表于《Journal of Neuro-Oncology》，是一项围绕低级别胶质瘤（LGG）成人患者接受调强质子束放射治疗（IMPT）后长期结局的单中心回顾性研究，重点考察总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、远期毒性，以及较少被系统量化但对患者社会功能极为重要的重返工作能力。研究背景在于，低级别胶质瘤患者通常生存时间较长，因此治疗目标不仅限于肿瘤控制，也包括最大限度减少神经认知损害、维持功能独立性和社会参与。现阶段，关于成人型弥漫性胶质瘤CNS WHO 2级患者应如何选择放疗技术及辅助化疗方案，仍缺乏高等级前瞻性证据。尽管质子治疗在剂量学上可降低危及器官（OAR）及正常脑组织受量，但这种剂量学优势能否稳定转化为临床获益，尤其是在长期功能结局方面，仍有待成熟数据支持。因此，开展本研究具有现实必要性。

研究人员纳入2016年至2021年间在波兰接受IMPT治疗的143例连续成人患者，均为2016版CNS WHO 1级或2级胶质瘤，且均在手术或活检后接受放疗。研究显示，该队列以异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型弥漫性星形细胞瘤为主，中位随访66.5个月。全队列5年OS为78.21%，5年PFS为70.92%；其中，IDH突变且1p19q共缺失少突胶质细胞瘤的生存结局优于IDH突变型弥漫性星形细胞瘤/宝石样星形细胞瘤。研究还发现，照射脑体积，尤其是计划靶体积（PTV），与患者维持全职工作的能力显著相关；PTV每增加1 cm³，患者保持或回到原有全职工作的可能性下降0.5%。远期严重毒性总体较少，仅见4例CTCAE 3级事件。该研究的重要意义在于，除证实IMPT在低级别胶质瘤中具有可接受的肿瘤控制和安全性外，还提示照射体积可能是长期社会功能结局的重要预测因素。

本研究主要采用以下关键技术方法：其一，基于单中心连续病例构建回顾性队列，样本来源于Cyclotron Centre Bronowice与Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology合作治疗人群；其二，采用CT与MRI融合进行靶区勾画，以残余肿瘤及瘤床定义大体肿瘤体积（GTV），外扩形成临床靶体积（CTV）及PTV；其三，应用铅笔束扫描（pencil beam scanning）实施IMPT；其四，依据Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估OS、PFS及相关预测因素；其五，通过门诊随访及电话调查收集工作状态等患者报告结局，并以CTCAE v.5评价毒性，以RANO 2.0标准判定进展。

在研究结果方面，论文主体可概括如下。

Clinical characteristics
研究对象共143例，男女比例接近，年龄中位数为38岁，属于相对年轻的成人胶质瘤人群。平均残余肿瘤体积为61.26 cm³。绝大多数患者在放疗前1年内完成病理学诊断，分子病理方面以IDH突变型肿瘤为主，包括89例IDH突变型弥漫性星形细胞瘤、5例IDH突变型宝石样星形细胞瘤和27例IDH突变且1p19q共缺失少突胶质细胞瘤。多数患者以癫痫发作为首发表现，提示该队列具有低级别胶质瘤较典型的临床特征。

Proton beam therapy
研究人员详细描述了IMPT实施方式。多数患者在首次手术后接受放疗，少部分患者在多次手术后接受IMPT。靶区勾画基于薄层CT与MRI配准，GTV包括FLAIR/T2高信号残余病灶及邻近瘤床，CTV按肿瘤级别外扩1至1.5 cm，再加3 mm形成PTV。中位处方剂量为54 Gy相对生物效应（RBE），分割剂量为1.8 Gy RBE。最常见的布野方式为3野照射。作者同时记录了脑减PTV（Brain-PTV）相关受量参数，用于比较质子与光子计划的潜在差异。急性毒性主要为1至2级脱发、皮肤红斑和头痛，整体可控。

Systemic treatment
全队列中，仅1例患者接受同步替莫唑胺（TMZ），且不符合中心常规方案。多数患者接受辅助系统治疗，以PCV方案最常见，其次为TMZ。该部分反映出本研究人群的综合治疗具有一定异质性，但仍以临床实践中的标准辅助治疗为主。

Treatment outcomes—Survival
中位随访66.5个月后，106例患者仍存活。全队列3年和5年OS分别为88.11%和78.21%。分亚型看，IDH突变且1p19q共缺失少突胶质细胞瘤的3年和5年OS分别为96.55%和85.92%，优于IDH突变型弥漫性星形细胞瘤/宝石样星形细胞瘤的88.30%和76.52%。死亡原因以脑肿瘤进展为主。单因素分析显示，残余肿瘤体积更大、PTV更大、Brain-PTV受量更高及合并症≥2种与OS缩短相关；多因素分析中，合并症≥2种仍与较差OS相关，但作者同时提示OS模型的每变量事件数（EPV）偏低，结果可靠性有限。

Treatment outcomes—PFS
截至分析时，67.13%的患者无进展。全队列3年和5年PFS分别为80.34%和70.92%。按病理亚型分层，IDH突变且1p19q共缺失少突胶质细胞瘤的PFS最佳，5年PFS达86.07%；IDH突变型弥漫性星形细胞瘤/宝石样星形细胞瘤为65.59%。单因素Cox分析表明，残余肿瘤体积、PTV、V20 Gy、V25 Gy、Brain-PTV平均剂量及≥2种合并症均与PFS缩短相关。宝石样星形细胞瘤较弥漫性星形细胞瘤具有更差PFS，且在多因素分析中仍成立；相对地，少突胶质细胞瘤亚型与更好PFS相关。作者同样提示PFS多因素模型EPV较低，应谨慎解读。

Failures
47例进展患者中，42例复发位于80%等剂量线内，提示失效模式以靶区内复发为主；仅1例为边缘复发，4例位于靶区外。该结果说明，在本队列中，IMPT的主要挑战并非边缘漏照，而更多反映肿瘤本身的生物学进展特征。

Seizures control
在122例合并癫痫的患者中，IMPT后36个月时，83例癫痫完全缓解，15例发作控制改善，说明多数患者在肿瘤治疗后癫痫症状可获得良好控制。仅1例出现无肿瘤进展的新发癫痫。

Return to work
这是本文最具特色的结果之一。IMPT后12个月，140例可评估患者中61例保持全职工作且职责不变；36个月时仍为61例，60个月时为59例。单因素分析显示，残余病灶体积和PTV每增加1 cm³，重返工作的机会分别下降0.6%和0.3%；多因素分析进一步证实，PTV每增加1 cm³，维持就业能力显著下降0.5%。其他放疗剂量参数及化疗使用并未显示对重返工作能力具有预测作用。研究据此强调，照射体积不仅是剂量学指标，也与长期社会功能密切相关。

Toxicity
假性进展共见于23例，多数无症状，中位发生时间为放疗后4.33个月，中位持续时间5.33个月。晚发性放射性对比增强（RICE）或放射性坏死样结节性强化病灶也见于23例，多位于脑室系统附近或质子束远端边缘，大多数无临床症状。最常见远期毒性为永久性1级脱发，其次为1级疲劳；另有1例3级疲劳。严重远期毒性共4例，包括2例3级视神经损伤和1例3级肌无力。未观察到4级或5级远期毒性。作者还指出，由于质子束相对生物效应（RBE）并非在整个射程中恒定，远端跌落区可能具有更高线性能量传递（LET），因此计划设计时应尽量避免将束流远端靠近危及器官。

Discussion
讨论部分强调，低级别胶质瘤患者常为长期生存者，治疗后神经认知和社会功能保护非常关键。尽管本研究缺乏系统的神经认知量表和生活质量量表评估，无法完整回答IMPT对认知的影响，但工作能力这一现实功能终点提供了重要补充信息。研究结果显示，照射脑体积与维持就业相关，提示影响PTV的多个环节——包括手术切除范围、影像学定义及放疗靶区外扩策略——都可能对长期功能产生影响。作者反思其早期CTV外扩可能偏大，并指出中心在2021年后已缩小边界。研究同时认为，尽管IMPT在剂量学上具有优势，但其临床获益仍需进一步前瞻性研究证实；在现有随机对照证据不足的背景下，成熟的回顾性结果仍具有参考价值。对于影像学随访，作者特别提醒应警惕将治疗后变化误判为真实进展。

研究结论部分可译为：本研究的主要局限在于未遵循现行2021版CNS WHO分类。然而，所报告的2016版WHO分类亚型结合临床资料，在很大程度上仍反映了分子定义的成人型弥漫性胶质瘤的疾病过程，并可作为分子诊断、手术、放疗和系统治疗进展影响的佐证。据研究人员所知，脑照射体积与重返工作能力之间的这种关联此前尚未被直接评估。既往对神经认知变化的综合分析显示，IMPT后未见神经认知下降。未来若开展以重返工作为主要终点的研究，将有助于回答IMPT对患者日常生活真实代价与获益的关键问题。

总体而言，这项发表于《Journal of Neuro-Oncology》的研究表明，成人低级别胶质瘤患者接受IMPT后可获得较为可观的长期生存和疾病控制，严重远期毒性发生率较低；更重要的是，研究将照射体积与就业维持能力联系起来，为今后优化靶区设计、平衡肿瘤控制与功能保护提供了具有临床价值的依据。