安格曼综合征、普拉德-威利综合征和雷特综合征中的睡眠障碍特征：标准化问卷分量表分析

《Frontiers in Neurology》：Profiles of sleep disturbances in Angelman, Prader-Willi, and Rett syndromes: analysis of standardized questionnaires

　　

引言：神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）个体发生睡眠困难的风险升高，安格曼综合征（Angelman syndrome，AS）、普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）和雷特综合征（Rett syndrome，RTT）中均有多种睡眠问题报道。本研究拟通过对标准化睡眠问卷分量表的分析，扩展既往对较大样本AS、PWS和RTT睡眠困难的表征。 方法：研究人员比较了2至18岁儿童中AS（n=74）、PWS（n=90）、RTT（n=241）与神经典型同胞（n=282）在儿童睡眠习惯问卷（Children’s Sleep Habits Questionnaire，CSHQ）各分量表、睡眠相关呼吸障碍量表（Sleep-Related Breathing Disorder，SRBD）及儿科日间嗜睡量表（Pediatric Daytime Sleepiness Scale，PDSS）上的得分，并对子集受试者12个月随访评估得分进行附加比较。数据采用非参数检验分析，随时间变化采用横断面与纵向结合分析。 结果：与神经典型儿童相比，三种NDD夜间觉醒与打鼾均增加，而异态睡眠与日间嗜睡仅在AS与RTT增加；RTT在呼吸障碍测量上得分最高。12个月随访时神经典型儿童得分下降，NDD组变化不一，AS与RTT呼吸障碍得分增加。呼吸障碍各测量间一致性高，日间嗜睡量表间一致性低。CSHQ总分在NDD组内相对稳定。 结论：睡眠问卷揭示了疾病特异性的睡眠问题特征，可辅助识别与管理。CSHQ与SRBD及其分量表作为睡眠相关呼吸障碍的一致测量工具，适用于重度NDD的临床与研究。随访研究应拓展仪器范围，纳入客观测量以表征AS、PWS和RTT睡眠异常。

研究背景与动机

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）人群睡眠问题患病率达50%至95%，远高于神经典型人群的25%，且不同NDD的睡眠困难具有疾病特异性。安格曼综合征（Angelman syndrome，AS）、普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）与雷特综合征（Rett syndrome，RTT）同属表观遗传机制相关的重度NDD，既往美国国立卫生研究院罕见病临床研究网络（Rare Diseases Clinical Research Network，RDCRN）项目虽确认三病高比例存在临床级睡眠问题，但未分析问卷分量表与12个月纵向演变。为细化疾病特异性睡眠画像、辅助早期诊断与临床试验终点选择，研究人员开展本项基于标准化问卷分量表的深挖分析。论文发表于《Frontiers in Neurology》。

主要技术方法

研究人员依托RDCRN自然史研究队列（AS注册号NCT00296764、PWS为NCT03718416、RTT为NCT02738281），在多中心招募患儿及神经典型同胞对照；入组者≤18岁由熟悉其睡眠习惯的照护者填写儿童睡眠习惯问卷（CSHQ，33项含8分量表）、睡眠相关呼吸障碍量表（SRBD，22项含3分量表）与儿科日间嗜睡量表（PDSS，8项），子集在12个月后复评。年龄分组按CSHQ验证龄2至10岁与10至18岁切分，RTT追加18岁以上意外入组者。统计采用Kruskal-Wallis检验加Bonferroni校正、Wilcoxon符号秩与Mann-Whitney U检验、Spearman相关，非参数处理偏态数据。

研究结果

3.1 参与者特征：神经典型282人、AS 74人、PWS 90人、RTT 241人（RTT 99%为女性），年龄无组间差异，问卷完成数见表。

3.2 AS、PWS、RTT睡眠问卷得分画像：CSHQ总分AS最高、RTT次之、PWS最低但仍高于神经典型；夜间觉醒、异态睡眠、呼吸障碍分量表在AS与RTT高于对照，打鼾三病均高于对照且RTT最重；PWS在入睡延迟与睡眠时长上反高于对照，在 bedtime抵抗、睡眠焦虑、日间嗜睡上低于对照。SRBD总分三病均高于对照，RTT打鼾分高于AS，AS注意-多动分高于PWS与RTT。

3.3 同类构念量表间关系：呼吸障碍三类测量（CSHQ呼吸障碍、SRBD总分、SRBD打鼾）一致显示RTT最重；日间嗜睡三类测量（PDSS、CSHQ日间嗜睡、SRBD日间嗜睡）不一致，PDSS示RTT最高，CSHQ示AS最高且神经典型偏高，条目级Spearman相关仅中度（ρ>0.6仅限“晨起需唤醒”与“起床困难”对应项）。

3.4 得分随时间变化：神经典型儿童12个月多数CSHQ/SRBD分下降、日间嗜睡分升；AS与RTT呼吸障碍分纵向增加且与横断面大龄组趋势一致；PWS因仅1例随访被排除；RTT成年组（18至20岁）仅注意-多动分低于大龄儿童组。

讨论总结

研究人员指出，夜间觉醒与打鼾为三病共性，异态睡眠与日间嗜睡为AS与RTT共性，RTT呼吸障碍最突出且随时间恶化，AS整体睡眠严重度最高，PWS相对最轻且CSHQ稳定、以入睡延迟为特点。问卷测量中呼吸障碍构念一致性强、日间嗜睡构念受条目内容影响大。CSHQ虽验证于2至10岁，在重度NDD中跨至青年仍具稳定性，可拓宽适用年龄但需谨慎解释。研究局限含问卷主观性、样本量不均、PWS随访缺失、跨验证龄使用CSHQ。作者主张后续引入多导睡眠图与穿戴式光电容积描记（Photoplethysmography，PPG）、脉搏血氧等客观手段。

结论翻译

本研究通过分析AS、PWS与RTT标准化睡眠问卷分量表，扩展了对其睡眠异常的认识：睡眠维持困难与呼吸障碍为共性，重度睡眠相关呼吸障碍为RTT特征，异态睡眠与日间嗜睡为AS与RTT共有；NDD中睡眠问题演变不一，但AS与RTT呼吸障碍随时间加重；呼吸障碍测量间高一致性与CSHQ分数相对稳定性使之适合临床与研究。睡眠问题在整体临床损害更重的NDD中更突出。复杂NDD睡眠干扰演变较神经典型儿童更难预测，应优先表征并纳入客观精细仪器，以改善管理并服务临床试验。