《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Clinical outcomes in alpha-mannosidosis: a systematic review of therapeutic approaches
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背景
α-甘露糖苷贮积症（alpha-mannosidosis, AM）是一种罕见的溶酶体贮积病，由α-甘露糖苷酶缺乏所致，进而导致溶酶体内糖蛋白代谢受损。该酶功能障碍归因于MAN2B1基因的常染色体隐性突变。受累个体可表现出广泛的临床谱系，包括发育迟缓、认
背景
α-甘露糖苷贮积症（alpha-mannosidosis, AM）是一种罕见的溶酶体贮积病，由α-甘露糖苷酶缺乏所致，进而导致溶酶体内糖蛋白代谢受损。该酶功能障碍归因于MAN2B1基因的常染色体隐性突变。受累个体可表现出广泛的临床谱系，包括发育迟缓、认知下降、肌肉骨骼异常、听力障碍以及反复感染。目前可用的治疗选择主要限于造血干细胞移植（HSCT）以及近年来发展的酶替代治疗（ERT）。
目的
本综述旨在评估并比较造血干细胞移植（HSCT）与酶替代治疗（ERT）在α-甘露糖苷贮积症（AM）治疗中的疗效结局、获益及相关挑战。
方法
研究人员检索了PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、OMIM和ScienceDirect，共从307条记录中筛选出12项原创研究。由于相关文献稀少，且研究设计与干预措施存在异质性，因此采用叙述性方式呈现数据。
结果
共28例接受造血干细胞移植的患者显示出神经认知功能维持、骨骼状态稳定及感染发生率下降等改善，尤其是在较年轻年龄接受治疗时更为明显。然而，该治疗伴有显著风险，包括感染、移植物抗宿主病以及发病率和死亡率升高，尤其见于年龄较大的患者。相比之下，酶替代治疗共应用于75例患者，显示出良好的安全性特征、呼吸功能改善、骨骼异常减轻以及总体生活质量提高。然而，酶替代治疗在预防神经认知功能下降方面疗效有限，且需要终身持续给药。
结论
两种干预在早期启动时均可获得更佳结局，尤其是在认知恶化尚未明显之前。本综述强调了及时诊断对于优化治疗结局和预防严重并发症的重要性。
Introduction
本文围绕α-甘露糖苷贮积症（AM）这一超罕见溶酶体贮积病展开。该病由19号染色体MAN2B1基因突变导致溶酶体α-甘露糖苷酶缺陷，使糖蛋白降解障碍并造成未消化底物在溶酶体内蓄积，进而干扰细胞过程。文章概述了AM的多系统临床表现，包括感觉神经性听力损失、免疫缺陷相关反复感染、发育迟缓、肌张力低下、共济失调、痉挛性截瘫、脊柱侧弯、胸骨畸形、骨发育异常、多种影像学骨骼改变、关节问题、肌无力、特殊面容、精神症状、风湿免疫表现、胃肠道并发症、眼部异常、成年期心脏问题及肺部受累。作者指出该病基因型与表型之间缺乏明确相关性，体现出显著异质性，并介绍了1型、2型和3型的临床分型及其疾病进展特征。文章同时强调，由于AM表现非特异且与其他溶酶体贮积病重叠，临床诊断存在困难，确诊通常依赖酸性α-甘露糖苷酶活性测定及遗传学检测。基于目前治疗手段有限，主要包括造血干细胞移植（HSCT）和以重组人velmanase alfa（VA）为基础的酶替代治疗（ERT），本文提出系统评价这两类治疗疗效与毒性的必要性。
Methods
Search strategy
在检索策略方面，研究遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，使用PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、OMIM和ScienceDirect等数据库开展系统检索。检索围绕“alpha-mannosidosis”联合治疗相关术语进行，纳入英文发表研究。对于疗效证据，纳入随机对照试验（RCT）、队列研究和前后对照研究；对于毒性证据，还纳入病例报告等较低级别证据。检索时限截至2024年6月。该部分说明作者考虑到文献稀缺性而扩大数据库来源和证据类型范围，以尽可能完整地纳入现有研究。
Study selection and screening
研究筛选由两名独立评审者借助Rayyan平台完成。标题筛查阶段排除重复研究、体内实验及动物模型研究；摘要筛查阶段剔除与AM治疗干预无关的研究；全文评估后进一步排除与研究目标不符的文献。文中指出两位评审者在筛选过程中未出现分歧，从而保证了研究纳入的一致性和方法学规范性。
Data extraction
数据提取同样由两名评审者独立完成，如有分歧则由第三位评审者裁定。提取内容涵盖作者、年份、国家、研究范围、研究设计、样本量、干预方式、诊断年龄、干预起始年龄、治疗持续时间、随访时间及质量评分等基本特征，并重点提取与AM主要临床表现相关的结局指标。由于研究设计、干预方式与结局指标间存在明显异质性，加之纳入研究数量有限，作者未进行Meta分析，而采取叙述性综合。
Quality assessment
质量评价方面，作者根据研究类型分别采用Newcastle–Ottawa量表、Jadad量表、Joanna Briggs Institute量表以及病例报告评价工具进行方法学质量评估。这表明综述在证据整合前对不同研究设计的偏倚风险进行了分类考量。
Results
Study selection
初始检索共获得307条记录，经标题和摘要筛选及全文评估后，最终纳入12项研究。被排除的研究主要涉及AM自然病程、基因型分析、疗效检测方案或HSCT植入方案，而非直接评估治疗结局。该结果反映出AM治疗领域现有证据基础较为有限。
Study characteristics
纳入研究发表于1987年至2023年，研究地点包括丹麦、美国、英国、新西兰、土耳其、德国、意大利及多中心研究。HSCT相关研究共纳入28例患者，涉及单病例、病例系列及队列研究，平均诊断年龄为3.8岁，移植时平均年龄约5岁，平均随访36个月，研究质量整体为中等至较高。ERT相关研究共纳入75例患者，包括2项随机对照试验及2项纵向研究，平均干预年龄约8.55岁，平均治疗持续20.5个月，平均随访26.5个月，研究质量亦为中等至较高。作者据此认为，尽管样本量有限，但现有研究可为两种治疗方式的比较提供初步依据。
Clinical outcomes
Hematopoietic stem cell transplantation
HSCT的疗效与毒性通过8项临床结局进行定性评价。最常报告且总体呈积极趋势的结局为神经认知功能维持和肌肉骨骼缺陷稳定，其次为血清和尿液寡糖水平下降。听力损害和中枢神经系统（CNS）受累的结果则不一致，可表现为改善、无变化或恶化。呼吸功能改善报道较少，但在部分研究中可见反复肺部感染缓解。死亡方面，部分研究报告HSCT后存在死亡病例，而另一些采用改良方案的研究则显示无死亡及长期不良后果，提示疗效与风险显著依赖移植方案和患者特征。
Safety and mortality
安全性方面，传统HSCT可出现急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）、严重感染、肺部并发症、败血症及治疗相关死亡。特别是供者匹配不足或较高年龄接受移植的患者，风险更为突出。相较之下，采用T细胞去除的外周血干细胞移植（PBSCT）或移植前后联合其他优化方案的研究显示长期并发症更少，提示优化移植流程可能改善安全性。
Cognitive function
神经认知方面，儿童期接受HSCT的患者总体获益优于成年后接受治疗者。多数儿童患者虽仍需特殊教育支持，但在社会功能和日常功能上有所改善。研究还提示移植年龄与认知结局密切相关：年龄较大者移植后智力评分可能下降，而年龄较小者适应性技能改善更明显，临床缺陷也更轻。
Hearing impairment
听力结局存在异质性。部分研究显示听力能力和语言技能改善，另一些研究则仅见语言改善，或仅在500–3000 Hz语音频段出现一定改善；也有患者出现听力恶化。因此，HSCT对听力障碍的作用尚不稳定。
CNS involvement
中枢神经系统结构性改变同样因年龄及移植方式不同而存在差异。部分患者可见髓鞘发育延迟恢复正常，但也有研究显示较晚接受HSCT者出现更明显脑容量丢失，尤其累及小脑。移植前应用ERT并未明确改变脑MRI或脑脊液（CSF）间隙表现。
Musculoskeletal defects
肌肉骨骼方面，HSCT后可见骨性畸形和粗糙面容部分缓解，且部分研究未报告明显关节异常。然而，并非所有患者均获益，部分患者仍需外科手术干预，个别高龄移植患者甚至出现脊柱侧弯进展，说明骨骼结局可能与基线病情严重程度相关。
Respiratory function
在有呼吸结局报告的研究中，患者普遍表现出呼吸功能改善及反复肺部感染缓解，但相关证据数量有限，尚不足以支持对呼吸系统获益作出更强结论。
Oligosaccharide levels (serum/urine)
生物化学层面，HSCT后酶活性通常恢复正常，血清和尿液寡糖水平均下降。这一结果在多项研究中较为一致，是HSCT发挥疾病修正作用的重要客观依据。
Enzyme replacement therapy
ERT部分共考察9项临床结局。总体而言，ERT展现出较好的安全性，并在呼吸功能、骨骼肌运动表现、生活质量和免疫异常方面产生积极影响，同时可降低血清和脑脊液寡糖水平。相比之下，其对认知功能和中枢神经系统结构性病变的改善较为有限，提示ERT对神经系统表现的作用边界较明确。
Safety and mortality
ERT在儿童和其他受试者中总体耐受性良好，虽可出现输注相关反应及抗药抗体（ADA）形成，但未见死亡报告，且抗体通常不表现出中和效应。整体而言，ERT具有可接受的长期安全性。
Cognitive function
认知测评结果不完全一致。部分儿童患者较基线有所改善，如总等效年龄增加，但某些非言语智力和认知能力变化未达到统计学显著性。结合其他结果，作者认为ERT难以显著逆转或阻止神经认知下降。
Hearing impairment
ERT治疗后听力总体趋于稳定。骨传导阈值在不同频率上的变化并不一致，但总体未显示明确恶化趋势，因此ERT可能更多起到维持而非显著改善听力的作用。
CNS involvement
关于中枢神经系统，现有研究未证明ERT能够改善结构性神经病变。相关生物标志物方面，一项研究发现基线CSF指标无变化，另一项则报告CSF寡糖持续下降，说明ERT在中枢神经系统的生化效应存在一定信号，但其临床转化价值仍不明确。
Musculoskeletal defects
所有运动亚测验中，除平衡测试外，多数指标在较长疗程后均有平均改善，精细运动准确性、手部灵巧性、上肢协调和双侧协调在儿童中改善更明显。3分钟爬梯试验（3MSCT）和6分钟步行试验（6MWT）也提示儿童较成人更易获得改善，表明ERT对肌肉骨骼和运动功能的获益与早期治疗密切相关。
Respiratory function
呼吸功能方面，用力肺活量（FVC）增加在儿童中较成人更明显。这与ERT改善全身非神经系统表现的总体趋势相一致。
Oligosaccharide levels (serum/urine)
ERT后血清及CSF寡糖水平下降，这一变化在各研究中较为一致，支持VA具有明确的底物清除作用。
Immunological dysfunction
免疫系统方面，ERT可提高血清免疫球蛋白G（IgG）水平，部分患者IgA升高，而儿童IgM可下降。总体来看，ERT对免疫功能紊乱具有一定正向调节作用。
Quality of life
ERT还可改善儿童在自我照护、活动能力和社会功能等生活质量维度上的表现，这一结果强化了其在非神经系统症状长期管理中的临床价值。
Discussion
讨论部分认为，HSCT与ERT均可为AM患者带来重要治疗获益，但适用场景不同。HSCT在保留神经认知功能方面具有独特优势，尤其适用于早期、儿童期且存在神经系统受累风险的患者，但必须权衡其较高的发病率和死亡率。ERT则因安全性更佳，适于长期控制非神经系统表现，如呼吸、运动、骨骼和生活质量问题，但其无法充分穿越血脑屏障，因此对认知和神经系统症状帮助有限。文章强调，越早启动HSCT或ERT，越可能获得更优结局；及时诊断、提高医务人员疾病识别能力、开展遗传检测以及识别无症状同胞，均对优化治疗时机至关重要。
Conclusions
结论指出，早期干预是改善AM结局的关键。HSCT在神经认知保护以及肌肉骨骼和呼吸系统管理方面显示潜力，但需严密评估风险获益比；ERT则具有良好安全性，并能有效改善呼吸功能、肌肉骨骼问题和总体生活质量，但需长期持续给药，且不同患者间疗效存在差异。未来仍需更大规模、长期随访研究，以验证当前结论、优化治疗方案并识别影响治疗反应差异的因素，从而推动个体化治疗策略的发展。
