《Journal of Controlled Release》：Interface-engineered supramolecular collagen peptide nanocapsules for barrier repair and matrix remodeling: Molecular assembly to clinical translation
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摘要由于角质层的强大屏障功能，亲水性低分子量胶原蛋白肽（分子量约5千道尔顿）的透皮输送在皮肤科领域一直面临巨大挑战。尽管重组胶原蛋白肽具有显著的治疗潜力，但其较差的渗透性以及易受酶解的特性严重限制了其应用。在此，我们提出了一种基于治疗用超分子溶剂的界面工程策略来克服这些限制。通过
摘要
由于角质层的强大屏障功能，亲水性低分子量胶原蛋白肽（分子量约5千道尔顿）的透皮输送在皮肤科领域一直面临巨大挑战。尽管重组胶原蛋白肽具有显著的治疗潜力，但其较差的渗透性以及易受酶解的特性严重限制了其应用。在此，我们提出了一种基于治疗用超分子溶剂的界面工程策略来克服这些限制。通过α-香叶醇与二棕榈酰羟基脯氨酸的非共价结合，我们构建了一种超分子胶原蛋白肽纳米胶囊系统（Supra-Coll-Nano）。与传统惰性载体不同，这种基于脂质的超分子溶剂不仅能通过精确的界面调控稳定重组人III型胶原蛋白肽，还能协同调节皮肤微环境。Supra-Coll-Nano展现出优异的物理化学稳定性，与游离胶原蛋白肽相比，其能在表皮中沉积的活性胶原蛋白肽含量增加了22.43倍，且在8小时内可渗透至约40微米深度，达到表皮深层。从机制上来看，该系统能够激活TGF-β1/Smad3信号通路，促使多种类型胶原蛋白（I型、III型、IV型、VII型、XVII型、XVIII型）及关键屏障相关蛋白（丝聚蛋白、角蛋白）的表达上升，同时通过释放生物活性的α-香叶醇抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1α）的产生。临床疗效评估进一步证实了这些多效性作用，结果显示角质层水分含量提升了38.38%，皮肤弹性提高了21.57%，鱼尾纹则减少了53.94%。这项工作为“载体活性”协同递送奠定了新范式，为敏感肌肤修复及非侵入性抗衰老疗法提供了从分子设计到临床应用的强大材料策略。
引言
胶原蛋白是真皮层中最丰富的结构蛋白，在维持皮肤弹性、屏障功能以及组织稳态方面起着关键作用。它不仅为真皮结构提供机械支撑，还参与细胞外基质信号传导，有助于伤口愈合、组织再生以及免疫调节[1]、[2]、[3]。然而，内在老化、紫外线照射、糖化应激以及其他内外因素会逐渐损害胶原蛋白的合成及其结构完整性，从而加速皮肤老化和功能衰退[4]、[5]。研究表明，“敏感肌肤”的特征表现为胶原蛋白缺失、炎症反应加剧、神经敏感性增高以及血管反应失调[6]、[7]、[8]。在这种病理状态下，皮肤屏障功能严重受损，会出现红斑、经皮水分流失增加、促炎细胞因子升高以及结构脆弱等问题，这些都会进一步加剧胶原蛋白降解和代谢失衡。
为应对这些挑战，近年来有大量研究探讨了胶原蛋白及其衍生物在皮肤修复方面的治疗潜力。胶原蛋白具有出色的生物相容性和免疫耐受性，已被证明能够提升皮肤弹性、减轻氧化应激并抑制炎症反应，从而有助于恢复皮肤屏障功能及维持微环境稳态[9]、[10]、[11]、[12]。例如，经过胶原蛋白结合域工程改造的外泌体能够在伤口处长时间留存，而胶原蛋白海绵和敷料则被广泛用于改善面部敏感肌肤，且具有良好的安全性和临床效果[13]、[14]、[15]。此外，胶原蛋白肽还被认为可以促进成纤维细胞增殖、激活抗氧化酶系统并抑制基质金属蛋白酶的活性，从而有助于抗衰老和抗炎修复[16]、[17]、[18]。
尽管胶原蛋白肽具有诸多已知的功效，但要实现其有效的透皮输送仍面临诸多技术难题。有一个公认的500道尔顿规则，用于界定完整人类角质层的固有渗透极限：在正常的皮肤屏障条件下，分子量远超过500道尔顿的分子几乎无法被动穿透皮肤[19]。本研究中使用的rhCOL3A1肽分子量约为5千道尔顿，比这一临界值大一个数量级。再加上其较强的亲水性，游离胶原蛋白肽几乎无法穿过角质层致密的细胞间脂质层，也无法在活性表皮中积累。此外，它们在生理环境中还容易被酶解[20]。虽然注射型胶原蛋白可以实现直接输送，但往往会导致局部炎症、异物反应，且其长期安全性仍存在疑问[21]。因此，提高胶原蛋白肽的经皮渗透性及其生物稳定性，已成为皮肤修复材料研发中的重要课题。近年来，基于纳米技术的递送系统——如负载胶原蛋白肽的脂质体、重组胶原蛋白肽以及蛋白质-多肽纳米载体——在一定程度上提升了胶原蛋白肽的吸收率及其在组织中的留存时间[20]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。其中，通过生物技术制备的人源序列重组胶原蛋白肽因其高纯度、低免疫原性以及可控的分子结构，被视为敏感肌肤护理领域的优质候选物质。
基于上述背景，我们在此提出了一种基于超分子溶剂界面调控的纳米胶囊系统，该系统能够实现重组人III型胶原蛋白肽的高效、稳定且靶向递送。该系统利用α-香叶醇与二棕榈酰羟基脯氨酸之间的非共价相互作用，构建了一种液态超分子溶剂（α-香叶醇二棕榈酰羟基脯氨酸超分子溶剂BDH-SS），随后这些溶剂会共同组装成Supra-Coll-Nano胶原蛋白肽纳米胶囊。多尺度功能验证表明，Supra-Coll-Nano具有优异的物理化学稳定性、出色的皮肤渗透能力以及较高的细胞内递送效率。在细胞、组织以及人体层面，Supra-Coll-Nano均能显著提升皮肤水分含量、促进屏障修复、增加胶原蛋白肽的生物合成并减轻红斑，同时具备较高的安全性及良好的临床应用前景。这些发现为敏感肌肤治疗的胶原蛋白肽递送提供了新的界面工程解决方案，也为低分子量胶原蛋白肽生物活性物质的临床应用提供了新的材料策略（见图1）。
章节节选
超分子系统的构建与表征
在本研究中，我们基于α-香叶醇与二棕榈酰羟基脯氨酸之间的非共价相互作用，设计了一种双相分子系统，从而形成一种液态超分子溶剂（见图1a、b）。该系统的组装主要依赖于范德华力、氢键以及疏水相互作用，这些作用共同构成了一个可用于胶原蛋白肽递送的可调控分子界面。
为了更深入地了解该系统的形成机制及分子识别过程
讨论与结论
为满足敏感肌肤修复及屏障功能恢复的临床需求，本研究开发了一种结构明确且功能可控的超分子胶原蛋白肽纳米递送系统——Supra-Coll-Nano。通过多层面的实验研究，我们系统地验证了Supra-Coll-Nano在分子、细胞、组织以及人体层面的生物学功效及临床应用潜力。研究结果表明，Supra-Coll-Nano
材料
重组人III型胶原蛋白肽（7WWS，分子量为5千道尔顿）由江苏特劳泰克医疗科技有限公司提供；III型胶原蛋白肽（分子量为300千道尔顿）及纤连蛋白（分子量为28.7千道尔顿）由北京智乐杰生物科技有限公司提供；α-香叶醇、二棕榈酰羟基脯氨酸、磷脂、丁二醇、1,2-戊二醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、醋酸生育酚、异硫氰酸荧光素（FITC）、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、氯化铵、二甲基
关于手稿准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明
在撰写本手稿的过程中，我们使用了Gemini 3.0人工智能工具来协助语言润色、逻辑整理以及初步示意图的绘制。所有由人工智能生成的内容都经过了作者们的仔细审核、修改与验证，作者们对本文的所有数据、科学论据以及最终内容承担全部责任。
CRediT作者贡献说明
周明清：写作——初稿撰写、正式分析、数据整理。李安：写作——审阅与编辑、实验研究、数据整理。杨波：验证、软件应用、实验研究。刘天奇：写作——审阅与编辑、初稿撰写、项目监督。唐一轩：软件应用、正式分析、数据整理。杨媛媛：可视化处理、验证、资源获取。韩珊：可视化处理、方法设计、正式分析。高伟豪：可视化处理、软件应用、实验研究。周宇：验证，
知情同意声明
本研究已获得所有参与者的知情同意。参与者的知情同意编号为GZA01–24081025-JC-01。
机构审查委员会声明
本项临床研究是按照世界医学协会《赫尔辛基宣言》以及《人类受试者生物医学研究国际伦理准则》中的伦理原则开展的，并已获得深圳普佳生物科技有限公司伦理委员会的批准。该研究的伦理审批编号分别为202408JC01（2022年12月13日）和202302JC03（2023年2月17日）。
利益冲突声明
其余作者声明，本研究是在不存在任何可能构成利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号为21905069和U21A20307）、深圳市科技创新委员会（项目编号为ZDSYS20190902093220279、KQTD20170809110344233、GXWD2020123-015542700320200821181245001、GXWD2020123015542700320200821181809001以及ZX20200151）以及广东省科学技术厅（项目编号为2020A1515110879）的财政支持。
Mingqing Zhou|An Li|Bo Yang|Tianqi Liu|Yixuan Tang|Yuanyuan Yang|Shan Han|Weihao Gao|Yu Zhou|Miao He|Jichuan Zhang|Zhenyuan Wang|Yang Shu|Jiaheng Zhang
中国辽宁省沈阳市东北大学理学院化学系，邮编110819
