《Frontiers in Neurology》：Real-world experience with RESCUE BT2 tirofiban protocol versus standard care for select patients with acute ischemic stroke at a United States comprehensive stroke center: a single-center retrospective study
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背景：替罗非班（Tirofiban），一种糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor, GP IIb/IIIa抑制剂），在无中或大血管闭塞的急性缺血性卒中（acute ischemic s
背景：替罗非班（Tirofiban），一种糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor, GP IIb/IIIa抑制剂），在无中或大血管闭塞的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）中显示出潜力。RESCUE BT2试验证实静脉注射替罗非班与阿司匹林相比可改善功能结局，但该试验主要在汉族中国人群中进行，限制了其在美国临床实践中的通用性。本研究评估了基于RESCUE BT2的替罗非班方案在美国一家综合卒中中心的安全性、操作可行性及探索性临床关联。方法：这项回顾性单中心队列研究比较了按RESCUE BT2方案接受替罗非班治疗的患者（2023年11月至2025年6月）与符合类似纳入标准的历史标准治疗队列（2021年1月至2023年10月）。主要结局聚焦安全性，包括任何颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）、症状性ICH、颅外出血、血小板减少症和死亡率。探索性临床结局包括美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）轨迹、出院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）、出院去向、住院时长及可获得的90天mRS。多变量回归模型调整了基线严重程度、早期治疗和临床决策点时的神经功能严重程度。倾向评分匹配和/或多重插补作为敏感性分析进行，结果被解释为探索性。结果：共纳入74例患者（32例替罗非班组，42例标准治疗组）。替罗非班组无患者出现症状性或无症状性ICH，未观察到血小板减少症。3例患者（9.4%）发生颅外出血。在调整后的探索性分析中，替罗非班与更低的出院NIHSS评分（β = ?2.199；95% CI，?3.850至?0.548；p = 0.011）、从决策点到出院时更大的NIHSS改善（β = 2.815；95% CI，1.173–4.456；p = 0.001）以及出院mRS的有利偏移（OR 0.274；95% CI，0.087–0.86；p = 0.027）相关。在倾向匹配分析中，出院mRS的效应方向一致但未达到统计学显著性。90天mRS分析因大量差异性缺失而受限；完整病例分析和倾向匹配分析均无显著性，多重插补结果对模型假设敏感。结论：在美国综合卒中中心实施基于RESCUE BT2的静脉替罗非班方案是可行的，并在精心选择的AIS患者中显示出良好的安全性。与改善神经功能轨迹相关的探索性关联值得在更大规模的多中心研究中进行前瞻性评估。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管静脉溶栓（IVT）和血管内治疗（EVT）在过去三十年中显著改善了急性缺血性卒中（AIS）的预后，但实际接受这些治疗的患者比例不足5%。此外，AIS后早期神经功能恶化（END）发生率高达15%-40%，通常由卒中进展引起，是不良预后的主要预测因素。然而，当前美国心脏协会/美国卒中协会指南并未推荐针对END的特定靶向治疗，仅采用标准抗血小板方案，这揭示了治疗缺口。这一缺口对于超出IVT时间窗、不符合IVT条件或经指南指导治疗后仍恶化的患者尤为突出。加速的血小板聚集和缺血微循环中的微血栓形成被认为是END的主要机制之一。替罗非班作为一种可逆性糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，具有快速起效、半衰期短和可预测的可逆性，能够强力抑制血小板聚集的最终共同通路。近期的随机对照试验（如TREND、RESCUE BT2、ESCAPIST）比较了替罗非班与阿司匹林，结果显示替罗非班在早期神经功能改善和减少END方面具有积极作用，且未显著增加症状性颅内出血风险。然而，这些试验几乎全部在汉族中国人群中进行，其卒中机制（尤其是颅内动脉粥样硬化的高患病率）与异质性美国人群存在显著差异，限制了结果的外推性。此外，工作流程、抗血小板药物选择、影像学及卒中后管理的差异也进一步引发了对通用性的质疑。截至目前，尚无研究评估替罗非班在美国AIS人群中的安全性、操作整合或早期临床效果。基于RESCUE BT2试验的积极结果，研究人员所在机构实施了一项针对精心选择的AIS患者的静脉替罗非班方案，本研究旨在评估该方案的安全性、操作可行性，并与符合相似纳入标准的历史标准治疗队列进行探索性比较。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。
**主要关键技术方法**
本研究采用回顾性单中心队列设计，样本来源为美国一家综合卒中中心。替罗非班组纳入2023年11月至2025年6月期间按RESCUE BT2方案接受静脉替罗非班治疗的患者，标准治疗组纳入2021年1月至2023年10月期间符合类纳入标准的历史对照患者。主要关键技术包括：基于RESCUE BT2纳入/排除标准的患者筛选（如NIHSS≥5、至少一个中重度无力肢体、无中或大血管闭塞、END定义等）；替罗非班给药方案（0.4 μg/kg/min负荷30分钟，继以0.1 μg/kg/min持续输注最多48小时）；多变量回归模型调整基线严重程度、早期治疗及决策点神经功能严重程度；倾向评分匹配（基于年龄、性别和病前mRS）和多重插补作为敏感性分析。
**研究结果**
**基线特征**
研究共纳入74例患者（32例替罗非班组，42例标准治疗组）。队列以男性（63.5%）和白人（82.4%）为主，平均年龄66岁。血管危险因素普遍，高血压和高脂血症患病率均为89.2%。两组基线特征总体可比，但标准治疗组糖尿病（69% vs. 15.6%；p<0.001）和既往卒中（35.7% vs. 12.5%；p=0.024）比例更高，入院时抗血小板治疗率更高，IVT使用率更低（9.5% vs. 31.3%）。主要卒中机制为小血管疾病（58.1%），其次为大动脉疾病（35.1%）。替罗非班组中84.4%的患者因END接受治疗，中位NIHSS为8分，中位末次正常时间至替罗非班启动时间为28.8小时，中位输注持续时间为45.6小时，医嘱到开始治疗的中位时间为85分钟，90.6%的患者按实际体重给予负荷剂量。
**安全性与出院去向**
替罗非班组87.5%的患者在输注后接受了随访影像学检查（通常在48小时内），无患者出现无症状性或症状性ICH（依据ECASS II、NINDS或SITS-MOST标准），无患者出现血小板减少症。颅外出血3例（9.4%），包括2例鼻出血和1例结肠镜证实的憩室出血。1例患者出院至临终关怀并死亡。标准治疗组28.6%的患者接受了随访影像学检查，未观察到出血；3例患者存在预先存在的血小板减少症；1例死于慢性呼吸衰竭急性加重。在出院去向方面，替罗非班组较高比例患者（75.0%）出院至住院康复机构，标准治疗组最常见去向为住院康复机构或专业护理机构。替罗非班与更长的住院时长相关，但调整决策点NIHSS后不显著。
**出院临床结局**
出院时mRS中位数均为4，但替罗非班组分布略有向低残疾偏移。在未调整和基线调整模型中，替罗非班与出院mRS无显著关联；增加决策点NIHSS调整后，替罗非班与更低的较差出院mRS几率相关（OR 0.274；95% CI 0.087–0.864；p=0.027）。倾向匹配分析中效应方向一致但未达统计学显著性。出院NIHSS中位数两组相似，但决策点调整回归显示替罗非班组出院NIHSS显著更低（β = ?2.199；95% CI ?3.850至?0.548；p=0.011），且从END/24小时至出院的NIHSS改善更大（β = 2.815；95% CI 1.173–4.456；p=0.001）。
**90天结局**
90天mRS数据在替罗非班组（68.75%）和标准治疗组（28.57%）之间存在大量差异性缺失。Little’s MCAR检验未拒绝完全随机缺失假设（p=0.385）。完整病例分析和倾向匹配分析均未显示90天mRS的显著差异。多重插补分析中，决策点调整的序贯偏移分析显示替罗非班有利（OR 0.251；95% CI 0.065–0.966；p=0.045），但二分类mRS 0–3无显著关联。排除方案偏离患者的敏感性分析显示，决策点调整的出院mRS序贯偏移仍显著（OR 0.244；95% CI 0.064–0.934；p=0.039），但90天mRS无显著差异。
**讨论与结论**
本研究是首个在美国综合卒中中心评估基于RESCUE BT2的静脉替罗非班方案安全性和可行性的研究。主要发现：替罗非班治疗后无患者出现sICH、无症状ICH或血小板减少症，支持其在精心选择的美国人群中的安全性；操作可行，治疗启动迅速、方案依从性高、随访影像学一致；探索性调整分析显示替罗非班与出院时神经功能和功能结局改善相关，但这些发现为假设生成性质，需前瞻性验证。研究局限性包括回顾性非随机设计、小样本量、历史对照组可能引入的混杂、90天随访缺失严重等。结论：在美国综合卒中中心对符合RESCUE BT2类标准的精心选择的AIS患者实施静脉替罗非班方案是可行的，且安全性良好；观察到的神经功能改善信号值得在更大规模多中心研究中进一步评估，尤其关注END患者。
