《Journal of Infection》：Cefiderocol in clinical practice: from randomised trials to real-world evidence in the management of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections
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目的多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）构成重大全球健康威胁，治疗选择有限且发病率和死亡率高。头孢地尔（Cefiderocol）是一种新型铁载体头孢菌素，已成为治疗MDR-GNB感染的潜在药物。本叙述性综述旨在批判性评估随机对照试验（RCTs）和真实世界研究的
目的多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）构成重大全球健康威胁，治疗选择有限且发病率和死亡率高。头孢地尔（Cefiderocol）是一种新型铁载体头孢菌素，已成为治疗MDR-GNB感染的潜在药物。本叙述性综述旨在批判性评估随机对照试验（RCTs）和真实世界研究的证据，以阐明头孢地尔在管理MDR-GNB感染中的临床有效性、安全性和最佳治疗定位。方法研究人员对2期和3期RCTs以及可用的真实世界观察性研究进行了叙述性综述。证据综合聚焦于作用机制、药代动力学/药效学（PK/PD）特性、耐药机制以及不同感染部位、病原体和治疗策略下的临床结局。结果RCTs显示，头孢地尔在复杂性尿路感染、医院获得性肺炎和由GNB引起的血流感染中，与标准治疗相比具有非劣效性。然而，在特定亚组中观察到异质性结局和死亡率失衡，尤其是在鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和产金属-β-内酰胺酶（MBL）病原体中。真实世界研究支持头孢地尔在危重症患者、呼吸机相关性肺炎和血流感染中的应用，对铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）观察到更一致的获益。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的结局仍存在变异性。早期启动治疗似乎与改善结局相关，而联合治疗相比单药治疗未显示出明确优效性。结论头孢地尔是治疗MDR-GNB感染的宝贵选择。其最佳使用需要仔细选择患者和病原体、早期给药，并整合到抗菌药物管理策略中。需要进一步针对病原体和感染类型的试验来更好地定义其作用，尤其是在CRAB和产MBL感染中。
引言
多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）在现代临床实践中构成日益严峻的挑战，导致高发病率和死亡率以及巨大的医疗成本。碳青霉烯类耐药菌株的快速出现和全球传播，以及对最后一线药物的耐药性，限制了可用的治疗选择。为此，世界卫生组织将碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）等病原体列为关键优先级。头孢地尔（Cefiderocol）是一种新型铁载体头孢菌素，旨在克服MDR-GNB的主要耐药机制。凭借其独特的“特洛伊木马”机制，它利用细菌铁转运系统，穿透外膜到达周质空间，抑制细胞壁合成。这一策略使其能够作用于具有孔蛋白突变、外排泵过表达和β-内酰胺酶（包括碳青霉烯酶）的病原体，并提供强效杀菌活性，成为针对MDR-GNB的有效选择。从监管角度看，头孢地尔于2019至2020年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复杂性尿路感染（cUTI）以及医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）。2020年，欧洲药品管理局（EMA）授权其用于治疗选择有限的成人难治性革兰阴性菌感染。关键3期随机对照试验（RCTs）显示，头孢地尔在一系列感染中与标准治疗（SOC）相比具有非劣效性，尽管在某些亚组（尤其是鲍曼不动杆菌感染）中观察到全因死亡率的失衡。尽管有其潜力，但头孢地尔的确切治疗定位至今仍不完全明确，仍需要可靠数据来阐明RCTs证据有限的领域。在此背景下，多中心观察性研究旨在描述接受该药物患者的人口学和临床特征，评估临床结局，并识别死亡率的预测因素。新兴的真实世界证据表明，头孢地尔在血流感染（BSIs）和VAP的危重症患者中可能具有潜在获益，尤其是在重症监护环境中，尽管治疗效果似乎受感染类型和病原体影响。观察性数据进一步支持其作为单药治疗和联合治疗的使用，但尚未确定任何方法的明确优效性。
作用机制、药代动力学/药效学与耐药性
头孢地尔是下一代铁载体头孢菌素，旨在克服革兰阴性菌的主要耐药机制。通过创新的铁依赖性摄取机制，它利用细菌铁载体介导的铁转运系统实现活性细胞渗透和高周质积累。其对青霉素结合蛋白3（PBP3）的强亲和力以及对所有β-内酰胺酶类别（包括金属-β-内酰胺酶，MBLs）的稳定性，提供了高耐药屏障，并使其能够保留针对外膜通透性受损或外排泵上调病原体的活性。广泛的监测研究一致显示，头孢地尔对肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）具有强效杀菌活性，包括产碳青霉烯酶和多重耐药菌株。头孢地尔以标准剂量2 g每8小时静脉输注3小时给药，优化暴露以针对最低抑菌浓度（MICs）高达4 μg/mL的病原体。其药代动力学（PK）特征包括主要经肾消除、中等分布容积（13.5-26.6 L）和约58%的血浆蛋白结合率。肾功能正常患者消除半衰期为2-3小时，严重肾功能不全患者延长至6-8小时，因此在肾功能不全时需要调整剂量。持续肾脏替代治疗（CRRT）期间的药物暴露通常足够，尽管个体间变异性支持在复杂临床场景或严重感染中选择性使用治疗药物监测（TDM）。同样，在接受体外膜肺氧合（ECMO）支持的危重症患者中，头孢地尔药代动力学基本保持，回路吸附最小，标准给药方案在大多数情况下达到药代动力学/药效学（PK/PD）目标。关于VAP治疗的肺内PK，铁载体介导的主动转运机制使头孢地尔能够在上皮衬液（ELF）中达到治疗浓度。与其β-内酰胺药效学（PD）特征一致，头孢地尔表现出时间依赖性抗菌活性，疗效由游离药物浓度超过MIC的时间百分比（%fT>MIC）驱动。临床前模型、群体PK分析和真实世界临床数据一致显示，标准给药方案达到≥75-100% fT>MIC的PD目标。头孢地尔耐药性仍不常见，主要涉及细菌铁转运系统的改变，包括铁载体受体的突变或下调。值得注意的是，耐药性出现通常源于多种并发机制，而非单一遗传改变。减少的敏感性可能源于β-内酰胺酶产生（尤其是MBLs和某些丝氨酸β-内酰胺酶）与受损的铁介导进入的协同效应。相比之下，通过青霉素结合蛋白改变的靶位修饰似乎罕见且临床相关性有限。异质性耐药已在鲍曼不动杆菌中得到描述，细菌亚群表现出升高的MICs。然而，这种表型通常不稳定、可逆，且与临床失败不一致相关。总体而言，头孢地尔不敏感性的全球发生率在肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌中保持较低（<5%），在碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和产MBL菌株中报告较高（8-10%）。
来自随机对照试验（RCTs）的证据
注册试验确立了头孢地尔在成人GNB感染中的疗效和安全性。在2期随机APEKS-cUTI研究中，头孢地尔在cUTI患者（包括免疫功能低下患者和肾移植受者）中与亚胺培南-西司他丁相比具有非劣效性。治疗结束时临床和微生物学应答证实了其在复杂病例中的疗效。然而，并未涉及并发严重状况（如菌血症、脓毒性休克、ICU入院），且头孢地尔仅作为单药治疗评估。3期APEKS-NP试验评估了头孢地尔在主要是危重症的医院获得性肺炎（NP）患者中的疗效，显示在14天全因死亡率和临床应答方面与高剂量美罗培南相比具有非劣效性。值得注意的是，所有患者同时接受5天利奈唑胺治疗，使得头孢地尔疗效作为真正单药治疗的解释复杂化，因为15%接受美罗培南的患者和8%接受头孢地尔的患者存在混合感染（包括革兰阳性菌和革兰阴性菌）。此外，在这两项试验中，碳青霉烯类耐药病原体被排除在外，限制了其对更具挑战性场景（如CRAB、产MBL菌株和非发酵菌病原体感染）的适用性。开放标签CREDIBLE-CR试验将头孢地尔与最佳可用治疗（主要是基于粘菌素的方案）在150名严重感染患者（包括HAP/VAP、BSI和cUTI）中进行比较，最常见的病原体是碳青霉烯类耐药不动杆菌属、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。虽然临床和微生物学结局在组间相似，但头孢地尔组在第28天和研究结束时死亡率数值更高，尤其在不杆菌感染中。疾病严重程度和病原体分布的基线失衡限制了解释，且尚不清楚超额死亡率是否反映对鲍曼不动杆菌的疗效降低或由病原体毒力造成的混杂。在APEKS-NP和CREDIBLE-CR试验的事后分析中，Timsit等人报告了头孢地尔对产MBL病原体的活性：两项试验的汇总数据显示临床治愈率和微生物学根除率分别为70.8%和58.3%。然而，样本量小（n=24）限制了这些发现的强度和普适性。近期来自开放标签、随机GAME CHANGER试验的证据评估了头孢地尔在医院获得性和医疗保健相关GN-BSIs中的应用。在2期和3期RCTs的先前事后分析中，Paterson等人评估了头孢地尔在GN-BSIs患者中的疗效，显示与标准治疗相比疗效和安全性相当，且细菌清除率更高。该最新试验同样评估了超过500名患者，主要来自东南亚和澳大利亚，随机接受头孢地尔或研究者选择的SOC治疗。研究达到主要终点，显示头孢地尔在14天全因死亡率方面与标准治疗相比具有非劣效性。亚组分析显示病原体特异性异质性：在鲍曼不动杆菌BSIs中，头孢地尔与SOC相比14天死亡率较低（9%对21%）。相反，在产MBL肠杆菌目细菌（主要是新德里金属-β-内酰胺酶，NDM，产生菌，n=28）引起的感染中，头孢地尔观察到较高死亡率。基于RCTs，仍有几个问题未解决或不确定，包括头孢地尔对CRAB的疗效、其作为单药治疗与联合方案的最佳使用，以及在临床试验中代表性不足的感染亚组中的作用。在此背景下，来自真实世界临床经验的证据对于更好地定义头孢地尔在常规实践中的定位以及解决RCTs留下的空白至关重要。
来自真实世界研究的证据
感染部位：大型队列一致报告呼吸道感染是真实世界实践中头孢地尔使用的最常见指征，反映了潜在疾病严重程度和ICU入院的高负担。较小的观察性研究强调根据感染部位结局存在显著变异，VAP中疗效较低。与基于粘菌素的方案比较表明，头孢地尔在CRAB感染整体中可能具有生存获益；然而，针对VAP的亚组分析统计效力不足，因此未能提供有信息量的见解。在此背景下，一项针对COVID-19危重症患者CRAB菌血症性VAP的单中心研究报告，使用含头孢地尔方案可改善30天生存率，但解释受限于研究设计，包括相对较小的样本量、基于临床判断的抗生素治疗选择，以及除静脉给药外辅助吸入粘菌素使用有限（而当前国际指南推荐使用）。近期，Cascio等人推荐头孢地尔联合高剂量氨苄西林/舒巴坦作为CRAB VAP的二线选择，与IDSA指南一致，该指南支持舒巴坦/度洛巴坦联合亚胺培南/西司他丁作为一线治疗。临床和临床前证据表明，该联合方案可降低死亡率并获得更有利的临床结局，尤其是在CRAB相关肺部感染中，尽管与头孢地尔报告的数据相比是间接的。专家共识越来越推荐早期启动和优化剂量头孢地尔用于MDR VAP感染，以确保最大肺部暴露，尽管缺乏可靠的比较数据。真实世界证据也支持头孢地尔在cUTIs中的应用，包括由MDR-GNB引起的cUTIs。尽管cUTIs通常作为较大异质性队列中的亚组呈现，但现有数据表明其结局优于其他感染部位。单中心和多中心研究的回顾性数据显示了头孢地尔在cUTI治疗中的强效。值得注意的是，PROVE注册研究的结果报告该亚组临床应答率高（93.3%）且30天死亡率极低（6.7%），强调与其他感染部位相比结局更有利。除其获批适应症外，头孢地尔越来越多地用于BSIs。来自国际PROVE队列的初步数据支持其潜在作用。同样，来自意大利多中心CEFI-BAC研究的真实世界经验最近显示，约一半的治疗感染为BSIs，感染部位对30天生存率无显著影响。在Palermo等人的单中心队列中观察到类似发现，其中BSIs占43.9%的病例，总体临床疗效保持有利。在特定场景中，如CRAB-BSIs，Oliva等人的数据表明，头孢地尔可能与粘菌素相比降低死亡率并提高临床治愈率，尽管这些差异未达到统计学显著性。值得注意的是，头孢地尔也已在超说明书、同情使用场景中用于选定的难治性感染，包括中枢神经系统（CNS）感染、骨髓炎、腹腔内感染（IAI）、皮肤和软组织感染（SSTI）以及心内膜炎。然而，这些临床场景中的证据基础主要限于小病例系列和孤立的观察性报告，无法得出明确结论。在Marino等人队列中包括的IAI患者（n=8）中，总体治疗成功率为50%。病例报告也记录了头孢地尔在多重耐药铜绿假单胞菌引起的三级腹膜炎和复杂多微生物术后IAI中的疗效。头孢地尔在治疗MDR-GNB骨与关节感染中也显示出前景。在此背景下，Babidhan等人在真实世界队列中记录了良好的临床结局和良好的耐受性。Zingg等人报告了两例急性和术后骨与关节感染病例，显示头孢地尔作为联合治疗的一部分用于包括CRAB的多微生物感染时临床成功。Alamarat等人进一步描述了一例成功治疗的慢性骨感染病例。支持头孢地尔用于MDR-GNB心内膜炎的证据也仅限于病例报告，这些报告记录了在天然瓣膜和人工瓣膜感染以及设备相关心内膜炎中的成功结局，尤其是当联合使用并实施适当的源控制时。关于CNS穿透和革兰阴性菌脑膜炎临床疗效的数据仍然稀少。当前证据限于病例报告和临床前模型，提示头孢地尔可能达到脑脊液中的治疗浓度，尤其是在脑膜炎症存在时。尽管对MDR病原体的体外活性有前景，但仍缺乏支持其常规用于CNS感染的可靠临床数据。可用的临床经验主要描述了其联合鞘内或脑室内多粘菌素的使用，报告了微生物学和临床治愈结局的良好结果。在SSTI方面，尽管零星的真实世界数据和病例报告提示在MDR-GNB引起的严重感染中可能存在临床获益，但缺乏来自前瞻性研究的可靠证据。
病原体类型：头孢地尔已成为治疗MDR铜绿假单胞菌引起的感染的重要治疗选择。虽然临床经验仍然有限，且治疗期间可能出现耐药性，但近期指南支持其用于产MBL菌株。真实世界研究提供了支持性但非确定性的证据。在PERSEUS研究中，铜绿假单胞菌占66.7%的分离株，头孢地尔达到84.5%的临床治愈率和17.2%的28天死亡率。同样，PROVE研究报告总体治愈率为70%，包括对常规β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合制剂耐药的菌株。对于碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌，回顾性分析报告高敏感性率和与其他MDR病原体相当的临床结局，强调头孢地尔在常规治疗受限时是有效选择。真实世界数据表明，头孢地尔对产NDM分离株保持体外活性，尽管敏感性谱存在相当异质性。在相当比例的菌株中活性减弱，记录的耐药性常与升高的MICs相关。值得注意的是，近期一项研究表明，在MBLs中，NDM-1和NDM-5酶能够水解头孢地尔至足以驱动临床有意义耐药的水平。这种微生物学变异性可能转化为较差的临床结局，正如CEFI-BAC研究所强调的，其中分离出产NDM克雷伯菌属与30天死亡率风险增加6倍相关。近期结果表明，PK/PD指导的剂量优化可能部分克服这些限制，进一步强调个体化剂量策略的潜在作用，尤其是在高风险人群中。其他难治性病原体的证据仍较薄弱。在Augello等人的队列中，CRAB占64.9%的感染，总体30天生存率良好（71%）；尽管缺乏病原体特异性亚组分析，但微生物学分离株似乎不影响死亡率，支持头孢地尔治疗该病原体感染的有效性。Piccica等人报告了鲍曼不动杆菌的类似患病率（62.7%），并发现细菌种类与死亡率之间无关联，尽管相当比例的分离株表现出体外耐药性。较小的队列显示出相当异质性：Calò等人观察到38名CRAB BSI和肺炎患者的30天死亡率高（45.7%），而Campogiani等人在单中心系列中报告了72.7%的临床成功率和27.3%的死亡率。总体而言，这些发现强调了CRAB感染结局的变异性，并表明尽管头孢地尔可能在选定患者中实现有意义的临床应答，但其疗效受患者因素、感染严重程度和当地微生物学特征影响，需要谨慎个体化使用。关于嗜麦芽窄食单胞菌感染的数据有限且异质。来自PERSEUS研究的亚组分析报告总体临床治愈率为70%，呼吸道感染患者治愈率较低且死亡率较高。真实世界BSI病例系列显示，接受头孢地尔治疗的临床成功率为62.5%。从微生物学角度看，一项回顾性队列评估了头孢地尔在常规临床实践中的使用，并报告了嗜麦芽窄食单胞菌分离株100%的体外敏感性，尽管病例数有限。尽管如此，小型真实世界系列和多中心队列报告了可变的临床结局，包括相对较高的复发率和治疗期间偶发的耐药性出现。
头孢地尔的临床应用：经验性治疗、时机与联合策略
几项研究调查了头孢地尔在MDR-GNB感染管理中的经验性和靶向治疗使用。大型真实世界队列表明，头孢地尔的经验性给药可能与更大的临床获益相关。与靶向治疗相比，在PROVE和PERSEUS队列中，头孢地尔作为经验性治疗的临床治愈率数值更高（分别为77.8%对64.6%和90.5%对78.5%）。尽管如此，仍缺乏明确的经验性使用标准或指南推荐。尽管专家共识文件提供了实用建议，但实际决策主要基于临床严重程度和既往MDR-GNB定植或感染史。从抗菌药物管理角度，识别最可能从早期头孢地尔启动中获益的患者对于改善临床结局至关重要，同时保持该药物的活性并最小化不必要的暴露、选择压力和潜在的耐药性出现。标准化风险分层工具的开发和验证可能有助于优化经验性头孢地尔使用，并确保其按照抗菌药物管理原则纳入临床实践。头孢地尔启动时机是结局的另一个关键决定因素。早期启动治疗通常与改善的临床结局相关；然而，尚未明确证明对30天死亡率的一致获益。值得注意的是，这一概念得到多项单中心和多中心真实世界研究的进一步支持，这些研究一致表明，头孢地尔启动延迟与死亡率增加相关。在CEFI-BAC研究中，头孢地尔启动前暴露于2或3线先前抗生素治疗与30天死亡率风险增加4至7倍相关。Rauch等人和Riccobene等人报告了类似发现，强调了早期头孢地尔启动在MDR-GNB引起的严重感染中的预后相关性。关于头孢地尔作为单药治疗或联合治疗的最佳使用，尚无明确共识或基于指南的推荐。近期专家共识建议将其用于CRAB BSIs的联合治疗，例如与氨苄西林/舒巴坦或磷霉素联用，因其体外协同活性。在Onorato等人的荟萃分析中，头孢地尔单药治疗与较低死亡率相关，而临床或微生物学失败未观察到显著差异。然而，这些观察应谨慎解释，因为它们基于回顾性研究，因此受相关选择偏倚影响。来自回顾性多中心队列研究的额外数据进一步反映了缺乏可靠证据。联合治疗似乎在CRAB感染患者和高度免疫功能低下人群（如造血干细胞移植受者）中更频繁使用，但临床结局无显著优势。同样，Piccica等人的队列研究未发现两种方法在30天死亡率或基线人口学和临床特征方面的差异。CEFI-BAC研究提供了额外真实世界见解：尽管联合方案在脓毒性休克患者和MDR细菌定植或既往ICU住院患者中优先使用，但两种方法在临床结局上未观察到差异，强调临床医生在病情更严重和MDR感染风险因素患者中偏好联合治疗。在同一研究中，还观察到病原体驱动的差异：头孢地尔单药治疗更常用于CRAB感染，而联合方案在铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌感染中更受青睐。这些发现与其他真实世界研究的观察一致，但与当前指南相悖。欧洲临床微生物学与感染病学会（ESCMID）有条件地反对其常规使用，因疗效和安全性数据有限，而美国感染病学会（IDSA）仅在其他治疗失败或不耐受时推荐头孢地尔用于CRAB感染，且最好采用联合方案，理由包括复发率较高（17%对粘菌素的7%）、频繁的耐药性出现（高达50%的复发菌株）以及试验中结局不确定。总体而言，当前证据表明，头孢地尔在临床实践中的使用主要受临床严重程度、宿主因素和微生物学考虑指导，而非基于疗效差异的证据。
未来方向
头孢地尔是管理MDR-GNB感染的相关治疗选择，尤其是在治疗替代方案有限的临床背景下。来自RCTs和真实世界研究的数据表明，其疗效不仅由其广泛的抗GNB抗菌谱驱动，更主要取决于识别标准治疗无效、耐受性差或与毒性相关的选定临床场景。然而，临床结局似乎受宿主相关因素、感染严重程度、致病病原体和治疗启动时机强烈影响，强调个体化方法的重要性。真实世界数据提供了对头孢地尔病原体驱动使用的进一步见解。它已成为铜绿假单胞菌和CRE的有效可行选择，具有有利的临床和微生物学结局。相反，其在CRAB感染中的治疗作用仍存在争议，因临床结局可变且证据有限；因此，应保留用于替代药物不可用或不适合的病例。单药治疗与联合治疗之间的决策应根据临床背景指导，通常对于脓毒性休克、高细菌负荷或由预后较差病原体引起感染的患者应考虑联合方案。尽管有这些有前景的发现，仍有几个关键问题未解决。首先，需要更好地反映不同临床场景中患者复杂性的RCTs，包括危重症患者、BSIs和产MBL病原体引起的感染。应仔细选择终点，包括感染部位和病原体特异性死亡率，理想情况下根据潜在耐药机制进行分层。头孢地尔与当前SOC方案的比较研究可能进一步帮助定义其治疗作用。此外，关于异质性耐药的临床相关性、治疗期间耐药性的潜在发展，以及头孢地尔在超说明书适应症中的最佳使用和管理，仍存在关键不确定性。解决这些空白对于充分定义头孢地尔在当代抗菌药物格局中的治疗定位至关重要。
结论
头孢地尔应被视为治疗MDR-GNB感染的宝贵选择。其疗效在很大程度上取决于适当的患者选择、早期启动以及基于抗菌药物管理原则的策略。当在适当临床背景下应用时，头孢地尔可提供有意义的获益，但其作用仍需通过高质量临床试验和真实世界证据进一步完善。
