肌肉线粒体氧化能力与长达十年的认知衰退：性别差异

《Aging Cell》：Muscle Mitochondrial Oxidative Capacity and Cognitive Decline Over up to a Decade: Sex Differences

　　

研究人员分析了骨骼肌线粒体氧化能力与长达12年前瞻性认知数据之间的关系，研究样本包括506名老年参与者（平均年龄=74.4岁，58%为女性），并检验了性别差异。研究人员使用调整了人口统计学变量的线性混合效应模型进行分析。认知复合分数通过多种认知测量计算得出。肌肉氧化能力通过³¹P磁共振波谱评估运动后磷酸肌酸（phosphocreatine, PCr）的恢复速率（kPCr）来测定。研究人员还检验了血液临床标志物的中介效应。横断面分析显示，较高的kPCr与较高的认知分数相关（总体p<0.001，男性p=0.001，女性p=0.029），且kPCr与性别的交互作用不显著（p=0.308）。纵向分析中，kPCr与性别的交互作用显著（p=0.042）。较高的kPCr与较慢的认知衰退之间的关联在男性中较为突出（p=0.077），尤其在执行功能（p=0.010）和加工速度（p=0.049）方面。在男性中，空腹血糖和血红蛋白A1C（hemoglobin A1C, HbA1c）中介了kPCr与认知之间的横断面和纵向关联（所有p<0.05，葡萄糖中介比例为23.1%）。总蛋白和球蛋白也中介了男性中的横断面关联，但程度较小（9.5%–9.9%）。在女性中，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、血红蛋白和血细胞比容中介了横断面关联（所有p<0.05，血细胞比容中介比例为22.7%）。肌肉线粒体与认知相关，并主要预测男性的认知衰退。潜在机制似乎因性别而异，在男性中可能通过代谢驱动通路，在女性中则通过血液学-炎症通路。有必要开展组学研究以阐明性别特异的生物学过程。

**论文解读：肌肉线粒体氧化能力与长达十年的认知衰退：性别差异**

**研究背景与问题**
线粒体功能障碍被认为是衰老的主要标志之一，其表现为三磷酸腺苷（ATP）生成减少、活性氧（ROS）增加、线粒体自噬受损以及线粒体DNA（mtDNA）突变和缺失。在人体中，利用非侵入性磁共振波谱（MRS）评估的骨骼肌线粒体氧化能力，不仅与当前认知表现相关，还可预测脑萎缩、活动能力下降以及认知障碍和痴呆的风险。然而，尚不清楚线粒体健康是否与认知功能的纵向变化存在关联。此外，线粒体与脑健康之间的关系可能表现出性别差异，但既往研究多基于血液标志物，且潜在机制不明。为解决上述问题，本研究旨在：（1）检验肌肉线粒体氧化能力与认知随时间变化的纵向关联；（2）验证这些关联是否存在性别差异；（3）探索一大组血液临床标志物的中介效应。

**研究方法与结论**
研究人员从巴尔的摩纵向衰老研究（Baltimore Longitudinal Study of Aging, BLSA）队列中选取了506名年龄≥60岁的参与者（平均年龄74.4岁，58%为女性），利用³¹P-MR波谱测量股四头肌运动后磷酸肌酸恢复速率（kPCr）作为肌肉线粒体氧化能力的指标。认知功能通过综合神经心理学测试评估，并计算认知复合分数。研究人员采用线性混合效应模型（LME）分析kPCr与基线认知及长达12年随访期间认知变化的关联，并通过添加交互项检验性别差异。中介分析则检验了64种血液临床标志物（包括血糖、血脂、代谢、炎症和生理指标）在kPCr与认知关联中的作用。研究结论：较高的肌肉线粒体氧化能力与基线认知功能呈正相关，且纵向关联主要出现在男性中，尤其在执行功能和加工速度方面。中介分析揭示，男性中血糖相关标志物（空腹血糖和HbA1c）介导了大部分关联，而女性中血液学-炎症标志物（ESR、血红蛋白和血细胞比容）起主要中介作用。该研究发表于《Aging Cell》。

**关键技术方法（不超过250字）**
研究样本来自BLSA队列，该队列自1958年起持续招募参与者。肌肉线粒体氧化能力通过³¹P-MR波谱在3T Achieva扫描仪上测量，受试者完成快速膝关节伸展运动后，记录股四头肌的磷酸肌酸恢复动力学，计算恢复速率常数kPCr。认知评估采用综合神经心理学测试，包括简易精神状态检查（MMSE）、加利福尼亚言语学习测试（CVLT）、字母流畅性、分类流畅性、连线测试（TMT-A和Delta TMT）、数字符号替换测试（DSST）、卡片旋转测试和普渡钉板测试，并计算标准化Z分数的复合分数。统计分析使用线性混合效应模型，调整年龄、性别、教育程度和PCr消耗，并通过2路和3路交互项检验性别差异。中介分析采用R语言的mediation包，通过准贝叶斯重抽样模拟（500次）检验64种血液标志物的中介效应，同时进行多重比较校正（Benjamini-Hochberg法）。

**研究结果**

**3.1 肌肉线粒体功能与认知结局的整体关联**
在整体样本中，横断面分析显示较高的kPCr与较高的认知复合分数显著相关（β±SE: 0.0897±0.0231, p<0.001），并显著关联于多个认知测量，包括TMT-A、卡片旋转测试、字母流畅性、分类流畅性、DSST和优势手钉板测试。纵向分析中，整体样本中kPCr与任何认知结局的变化均无显著关联。

**3.2 线粒体与性别的交互效应及性别特异性关联**
横断面分析中，kPCr与性别的交互作用在MMSE（p=0.071）和CVLT即时回忆（p=0.073）上趋于显著。男性中，较高的kPCr与更高的MMSE、CVLT、TMT-A、卡片旋转测试、字母流畅性、分类流畅性及认知复合分数显著相关；女性中，仅与字母流畅性和认知复合分数显著相关。纵向分析中，kPCr与性别的三路交互在认知复合分数（p=0.042）和Delta TMT（p=0.001）上显著，在卡片旋转测试（p=0.062）和DSST（p=0.090）上趋于显著。男性中，较高的kPCr与较慢的认知复合分数下降（p=0.077）、Delta TMT下降（p=0.010）和DSST下降（p=0.049）相关；女性中无显著关联。去除认知障碍发作后的数据点后，结果相似。

**3.3 临床标志物对肌肉线粒体与认知复合分数的中介效应**
在64种血液标志物中，一组标志物显著中介了kPCr与认知复合分数的关联，且男性和女性模式不同。男性中，HbA1c（中介比例18.6%）、葡萄糖（23.1%）、维生素B12（10.9%）、球蛋白（9.5%）和总蛋白（9.9%）中介了横断面关联；HbA1c（18.0%）和葡萄糖（22.3%）还中介了纵向关联。女性中，ESR（14.5%）、血红蛋白（21.8%）和血细胞比容（22.7%）中介了横断面关联。这些中介效应在多重比较校正后未维持显著性。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究拓展了先前研究，首次发现肌肉线粒体氧化能力可预测男性认知衰退，而非女性。中介分析揭示了性别特异性机制：男性中，代谢通路（葡萄糖和HbA1c）起主导作用，可能通过胰岛素信号干扰与长链神经酰胺和超长链甘油三酯的相互作用；女性中，血液学-炎症通路（ESR、血红蛋白和血细胞比容）更为关键，可能与经期失血导致的低铁、低氧运输及β-氧化速率降低有关。这些发现提示，线粒体健康通过不同通路影响认知，可能成为针对性干预认知衰退的潜在靶点。研究结论翻译如下：

总之，较高的骨骼肌线粒体氧化能力在男性和女性中均与认知功能一致关联，且特别在男性中与长达十年的认知衰退相关。其潜在机制可能因性别而异，在男性中通过代谢驱动通路，在女性中通过血液学-炎症通路。未来研究应探索蛋白质组学和代谢组学等组学标志物，以进一步阐明性别特异性通路。