中年无痴呆的APOE-ε4和PICALM (rs3851179) AA/AG携带者颞极的细微皮质变薄

《Neurobiology of Aging》：Subtle cortical thinning in the temporal pole in middle-aged APOE-ε4 and PICALM (rs3851179) AA/AG carriers without dementia

　　

阿尔茨海默病（AD）的症状是由特定脑区的神经退行和萎缩引起的，尤其是颞叶。然而，遗传风险在痴呆发作前对皮质厚度的影响尚不清楚。本研究旨在探讨无痴呆的中年个体中AD遗传风险（与APOE和PICALM基因相关）与选定感兴趣区域（ROIs）皮质厚度的关系。69名参与者（34名女性，35名男性；年龄：55.45±3.19）接受了磁共振成像（MRI）。研究人员根据其AD遗传风险将其分为三组：A+P+（APOE/PICALM风险变异）、A+P-（APOE风险变异，PICALM中性变异）和N组（APOE/PICALM中性等位基因）。基于T1加权MR图像，使用CAT12软件（基于表面形态测量，Destrieux图谱）分析五个ROI（先前研究中称为“AD皮质特征”）的皮质厚度。在控制性别、年龄和瑞文渐进矩阵评分后，A+P-组的右侧颞极皮质比非携带者更薄。尽管这一发现在10个测试区域中未通过错误发现率（FDR）校正，但与研究人员的假设和先前文献一致。在AD“特征”的分析区域中未发现其他皮质厚度差异。观察到的效应仅限于无PICALM风险等位基因的单风险APOE携带者。因此，需要进一步研究以理解这两个基因在赋予AD风险中的遗传相互作用。

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其症状由特定脑区神经退行和萎缩引起，尤其是颞叶。遗传因素在晚发型AD中起关键作用，其中载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是最强的遗传风险因子，而磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白（PICALM）基因的rs3851179变异也与AD风险相关。皮质厚度是衡量神经退行的敏感指标，AD患者的皮质变薄具有区域特异性，先前研究定义了“AD皮质特征”区域，包括颞极、海马旁回、缘上回、顶上小叶和颞下回。在认知正常的老年APOE-ε4携带者中已观察到皮质变薄，但在中年人群中的研究较少，且APOE和PICALM的联合效应尚未明确。因此，研究人员利用PEARL-Neuro数据库，招募了69名中年无痴呆参与者（年龄55.45±3.19岁，34女35男），根据APOE和PICALM基因型分为三组：A+P+（APOE和PICALM均携带风险变异）、A+P-（仅APOE风险变异）和N组（无风险变异）。所有参与者接受了T1加权磁共振成像（MRI），使用CAT12软件（基于表面形态测量，Destrieux图谱）分析五个感兴趣区域（ROIs）的皮质厚度。结论：A+P-组右侧颞极皮质厚度显著低于N组（未校正p=0.016，η_p²=0.128），但未通过FDR校正（调整p=0.16）。其他区域无显著差异。该研究首次在中年无痴呆的遗传风险人群中观察到颞极的细微皮质变薄，提示颞极厚度可能是AD风险的早期临床前标志物，论文发表在《Neurobiology of Aging》。

关键技术方法：样本来自波兰华沙的PEARL-Neuro数据库，共69名参与者。主要技术包括：T1加权MRI采集（Siemens Prisma FIT 3T扫描仪，3D MP-Rage序列，分辨率0.8mm3）；皮质厚度分析使用CAT12软件（基于表面形态测量，单步投影厚度算法），采用Destrieux图谱进行脑区划分，在个体原生空间计算厚度，并经过严格视觉质量控制；统计方法为置换ANCOVA（Freedman-Lane法，10,000次置换），控制性别、年龄和瑞文渐进矩阵（RPM）评分，并使用FDR校正多重比较。

研究结果：
3.1 队列特征：MRI队列包括69名右利手、中年无痴呆成年人（平均年龄55.45±3.19岁，34女35男）。各组在年龄、教育、性别、RPM评分等方面无显著差异，但A+P-组一级亲属痴呆史比例更高，抑郁症状更严重等（来自相关论文）。
3.2 皮质厚度：在10个区域（5个ROI×2半球）中，未校正的组效应在右侧颞极显著（F(2,61)=4.46，p=0.016，η_p²=0.128）。事后比较显示A+P-组右侧颞极厚度低于N组（perm p (max-T)=0.021），与A+P+组比较为趋势水平（p=0.036）。但该效应未通过FDR校正（调整p=0.16）。其他区域（海马旁回、颞下回、顶上小叶、缘上回）未发现组间差异。此外，女性在左侧颞极皮质厚度大于男性（未校正F=7.23，p=0.012），但未通过FDR校正。

讨论总结：研究人员发现A+P-组右侧颞极皮质变薄趋势，效应量（η_p²=0.128）占12.8%方差，平均变薄约0.12 mm，约为AD患者与健康对照差异的一半。颞极是AD早期受累区域，该结果与先前在淀粉样蛋白阳性老年个体中的发现一致。APOE和PICALM的相互作用非简单加性，双风险组（A+P+）未出现变薄，可能与阶段依赖性、拮抗多效性或代偿机制有关，但需更多研究验证。研究局限性包括样本量小、未测量淀粉样蛋白-β（Aβ）标志物、缺乏A-P-组等。尽管存在这些局限性，研究结果将先前工作扩展到中年遗传风险人群，表明颞极变薄可能是AD风险的早期临床前标志物，可在认知未受损的遗传易感中年个体中检测到，与先前在淀粉样蛋白阳性但其他方面健康的老年成年人中类似的颞极变薄报告一致。