综述：七种干细胞疗法治疗缺血性卒中的疗效与安全性比较：一项更新后的网络荟萃分析

《Neuroscience》：Comparative efficacy and safety of seven stem cell therapies for ischemic stroke: an updated network meta-analysis

　　

摘要

基于细胞的疗法被视为治疗缺血性中风的一种有前景的方法，但目前不同类型干细胞的治疗效果与安全性尚未经过系统比较。本项网络荟萃分析旨在评估各种干细胞疗法在缺血性中风中的应用效果。我们通过PubMed、Cochrane图书馆以及Web of Science数据库进行了文献检索，检索时间截至2025年5月。主要疗效评估指标包括美国国立卫生研究院中风量表、改良Rankin量表、Barthel指数、Fugl-Meyer评估量表以及梗死体积。安全性指标则包括严重不良事件和死亡率。共有18项随机对照试验纳入研究，涉及1,006名患者，这些试验评估了7种干细胞疗法。其中，外周血干细胞在促进神经功能恢复方面表现最佳；骨髓来源的ALDHbr细胞最能改善患者的日常生活能力，而骨髓单核细胞则有助于提升运动功能。间充质干细胞对减少梗死体积的效果最为显著。内皮祖细胞引发的严重不良事件最少，且在降低死亡率方面表现最佳，不过这一优势并未达到统计学上的显著水平。间充质干细胞是唯一一种能显著降低死亡率的干细胞类型。综上所述，外周血干细胞在促进神经功能恢复方面表现突出，骨髓来源的ALDHbr细胞和骨髓单核细胞在改善功能方面效果较好，内皮祖细胞则能最大程度减少严重不良事件，而间充质干细胞是唯一一种能显著降低死亡率的干细胞类型。未来还需要更多大规模的随机对照试验来确定最佳用药剂量和时机。

引言

脑血管意外，也就是常说的中风，是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因（Wegener等人，2024年）。流行病学数据表明，2019年全球范围内62.4%的中风病例为缺血性中风（Ospel等人，2024年），其急性期的死亡率高达15%，而且大约一半的幸存者会出现长期的功能障碍（Debette和Paré，2024年），这给患者、医疗系统以及整个社会带来了巨大负担。

缺血性中风的病理生理机制十分复杂，涉及多种相互关联的机制。动脉阻塞发生后，严重低灌注的核心区域会迅速出现细胞坏死，而周围的半暗带虽然血液供应减少，但细胞仍具有存活可能，如果能够及时恢复血流，这些细胞或许还能得到挽救。然而，即便成功恢复了血流，一系列继发性损伤机制也会随之启动，包括兴奋性毒性（过量的谷氨酸释放导致钙离子超载）、氧化应激（活性氧和活性氮物质的产生）、神经炎症（小胶质细胞的活化以及外周免疫细胞的浸润）以及程序性细胞死亡（Wegener等人，2024年；Ospel等人，2024年；Debette和Paré，2024年）。这些过程会导致组织损伤超出最初的缺血核心区域，进而影响长期的功能恢复。

目前，急性缺血性中风的标准药物治疗方法是使用重组组织型纤溶酶原激活剂进行静脉溶栓治疗。作为美国食品药品监督管理局批准的唯一一种具有神经保护作用的再灌注疗法，rt-PA的使用受到严格的时间限制，必须在中风发生后的3到4.5小时内使用，因此实际临床应用率不足20%（Hilkens等人，2024年）；未能在这一时间窗口内接受有效再灌注治疗的患者，出现严重残障的风险会显著增加，约为正常水平的2.3倍（Boncoraglio等人，2019年）。尽管康复治疗有助于实现功能代偿，但它无法充分促进神经组织的修复和重塑（Bruschettini，2023年）。正因如此，人们开始探索能够突破这一时间限制、有效促进神经修复和功能恢复的新疗法。

干细胞疗法作为一种新的治疗策略，被用于治疗缺血性中风（Kalladka等人，2016年）。与传统通常针对单一分子通路的神经保护药物不同，干细胞能够同时应对多种病理过程。临床前研究显示，干细胞可以通过旁分泌信号（分泌BDNF和VEGF等神经营养因子，以促进神经元存活和可塑性）、免疫调节（抑制促炎性的小胶质细胞活化）以及促进血管生成等方式，来推动神经功能恢复并降低死亡率（Zhou等人，2022年）。从理论上来讲，基于干细胞的脑组织修复所需的治疗时间比溶栓等传统方法更长，即便在中风后破坏性的微环境已经消退的慢性阶段，干细胞疗法可能依然具有积极作用（Geng等人，2026年）。

因此，研究人员开发出了多种干细胞制剂——包括间充质干细胞、骨髓单核细胞、多能成体祖细胞以及UCB干细胞——用于治疗中风引发的组织损伤，促进组织修复和神经功能恢复（Zheng等人，2018年）。然而，目前仅有少数研究比较了这些疗法在降低中风后死亡率以及改善神经功能方面的效果与安全性差异。此外，此前的荟萃分析由于纳入的随机对照试验数量有限，或者结果置信区间较大，难以得出明确的疗效结论。尤其值得注意的是，目前还缺乏对各类主要干细胞类型在不同关键指标上的系统比较和定量评估。另外，近两年来开展的几项大规模随机对照试验提供了重要新证据，但这些证据尚未被纳入现有的系统评价之中。这就使得目前的临床决策缺乏足够的证据支持。

为了解决这些问题，本研究通过网络荟萃分析方法，整合了18项随机对照试验（共1,006名患者）的直接和间接证据，首次定量比较了7种干细胞类型在疗效（神经功能、日常生活能力、梗死体积）和安全性（死亡率、严重不良事件）方面的表现，并利用累积排名曲线下面积这一指标对它们进行了分层排序。本研究旨在为临床实践中根据患者需求选择合适的干细胞疗法提供有力证据，同时为未来缺血性中风干细胞疗法的转化研究和精准医疗发展奠定科学基础。

章节节选

研究设计与注册情况

本项网络荟萃分析遵循了系统评价与荟萃分析的优先报告项目指南（PRISMA指南）（Page等人，2021年）。相关研究方案已在前瞻性方式下在PROSPERO数据库中注册，注册编号为CRD420251076792。

文献检索策略

我们使用了预先定义的医学主题词以及与“缺血性中风”、“脑缺血”、“间充质干细胞”、“骨髓来源单核细胞”等相关的内容，从相关数据库的建立之初一直检索到2025年5月，涵盖了PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆中的相关文献。

文献检索情况与研究特征

通过对PubMed、Cochrane图书馆和Web of Science的系统性检索，共找到了6,774篇相关文章。在排除了重复文章（568篇）以及通过标题/摘要筛选后被认为不符合要求的文章（5,124篇）之后，共有1,060篇全文文章被纳入进一步评估。最终有18项随机对照试验被纳入分析，这些试验共涉及1,006名缺血性中风患者（见图1）。这些研究评估了7种干细胞疗法，包括间充质干细胞、骨髓单核细胞、多能成体祖细胞、骨髓来源的ALDHbr细胞、外周血干细胞以及内皮祖细胞。

讨论

本项网络荟萃分析是首个系统比较7种干细胞疗法与常规治疗方法在缺血性中风治疗中的疗效与安全性的研究。此前的荟萃分析要么将多种细胞疗法合并起来评估整体疗效（Boncoraglio等人，2019年；Cao和Li，2015年），要么仅进行有限的细胞类型亚组分析，或者仅研究剂量-反应关系，很难全面呈现各种干细胞疗法的特点。而本研究则对这些不同的干细胞疗法进行了较为全面的分析。

研究的局限性

尽管通过网络荟萃分析实现了对这些干细胞疗法的系统性比较，但本研究仍存在一些局限性。首先，相关证据网络并不均衡，纳入的研究在临床特征和方法学层面存在较大差异。部分干预措施之间缺乏直接的比较数据，尤其是内皮祖细胞和UCB相关的研究更为匮乏，仅有一项规模较小的随机对照试验，参与人数仅为12人。此外，不同研究在细胞剂量、给药途径、治疗时间窗口以及细胞来源等方面也存在很大差异，这给进一步的深入分析带来了困难。

结论

在外周血干细胞在促进神经功能恢复方面表现最佳，ALD-401细胞和骨髓单核细胞在改善患者功能方面效果较好，内皮祖细胞引发的严重不良事件最少，而间充质干细胞是唯一一种能显著降低死亡率的干细胞类型。不过，这些优势也需要结合当前研究的局限性来考量，尤其是大多数试验都缺乏长期随访数据，这影响了我们对治疗效果持久性的判断。因此，未来需要开展更大规模、随访时间至少为两年的随机对照试验，以便获得更可靠的结果。

CRediT作者贡献说明

曹伟利：论文撰写——初稿撰写、资源获取、资金申请、正式数据分析、数据整理。 朱波：方法设计、研究实施。 顾乃兵：软件使用、资源协调。 贾晓涛：结果可视化、验证工作。 常宏业：资源协调、方法设计。 郝民峰：结果可视化、验证工作。 常乐：资金申请、研究构思。 刘志勤：论文撰写——审阅与编辑、研究监督、项目管理。 狄正丽：论文撰写——审阅与编辑、研究监督、项目管理。

资金支持

本研究得到了陕西省自然科学基金的支持（项目编号：2025JC-YBQN-1241和2024JC-YBQN-0933）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

各位作者暂无需要致谢的内容。

Weili Cao|Bo Zhu|Naibing Gu|Xiaotao Jia|Hongye Chang|Minfeng Hao|Le Chang|Zhiqin Liu|Zhengli Di

中国陕西省西安市新城区西五路161号西安交通大学附属西安中心医院神经内科