《Nature Medicine》：FcRH5×CD3 bispecific antibody cevostamab in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 trial
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Fc受体同源物5（FcRH5）是一种在骨髓瘤细胞上普遍表达的膜蛋白。Cevostamab是一款首创（first-in-class）的FcRH5×CD3双特异性抗体。GO39775是一项评估固定疗程cevostamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的Ⅰ
Fc受体同源物5（FcRH5）是一种在骨髓瘤细胞上普遍表达的膜蛋白。Cevostamab是一款首创（first-in-class）的FcRH5×CD3双特异性抗体。GO39775是一项评估固定疗程cevostamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的Ⅰ期剂量递增与剂量扩展研究。Cevostamab采用阶梯递增给药启动，随后每3周一次以目标剂量（TD）维持17个周期（约12个月），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为评价安全性（包括确定最大耐受剂量（MTD））及确定cevostamab单药治疗的推荐Ⅱ期剂量和方案（RP2D）；次要终点包括客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR）。截至2025年2月24日，共入组324例患者，大多经多线治疗（中位既往治疗线数6；三药耐药89.5%；既往B细胞成熟抗原（BCMA）靶向治疗47.5%）。MTD未达到。全TD范围（0.15–252 mg）内，3/4级不良事件（AE）与严重AE分别占59.6%与60.2%；非疾病进展相关5级AE占4.6%，其中0.9%判为治疗相关（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症2例、铜绿假单胞菌败血症背景下弥散性血管内凝血1例）。ORR为42.1%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上率25.1%；中位DOR 11.2个月（95%CI 8.3–15.6）。167例接受160 mg TD（RP2D）：全人群ORR 44.3%、VGPR及以上25.7%；BCMA初治亚组ORR 60.6%、VGPR及以上39.4%；中位DOR全人群10.4个月、BCMA初治19.7个月，治疗结束后缓解可维持。在0.3/1.2/3.6/160 mg三重阶梯递增队列（RP2D）中，细胞因子释放综合征（CRS）均为1/2级。Cevostamab安全性可控，在晚期RRMM中诱导持久缓解。ClinicalTrials.gov：NCT03275103。
研究背景与立项依据
几乎所有多发性骨髓瘤（MM）患者最终会对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单抗构成的三药组合产生耐药（三药耐药），而近期靶向B细胞成熟抗原（BCMA）或G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）与双特异性抗体虽在经治人群中显示活性，但存在原发不响应、几乎全部缓解者最终进展、感染风险高、GPRC5D靶向药物的靶外毒性、连续给药加剧毒性并诱发靶丢失/突变及T细胞耗竭等问题。Fc受体同源物5（FcRH5）仅在B细胞系表达且于MM细胞普遍表达、不依赖BCMA，是理想替代靶点。Cevostamab为首个FcRH5×CD3人源化IgG1双特异性抗体，可介导T细胞杀伤MM细胞。研究人员据此开展GO39775研究，评价固定疗程（约12个月）cevostamab在晚期RRMM中的安全性、药代动力学、免疫原性与抗肿瘤活性，成果发表于《Nature Medicine》。
主要技术方法
研究为开放标签、多中心Ⅰ期剂量递增（3+3设计）与扩展研究，2017年9月至2023年7月于美国、加拿大、西班牙、澳大利亚17中心入组324例晚期RRMM（允许既往T细胞重定向治疗，CAR-T洗脱≥12周、双抗/ADC≥4周）。药物静脉输注，阶梯递增启动后每3周目标剂量至17周期；安全性按CTCAE分级，CRS按ASTCT标准；药效按IMWG标准由研究者评估ORR与DOR，药代与抗药抗体（ADA）/中和抗体检测基于血清样本，生物标志物含基线骨髓FcRH5流式表达、MRD（<10?5）二代测序；无进展生存（PFS）为事后分析。
研究结果
患者：324例中位年龄65岁，男性55.6%，高危细胞遗传学34.7%，1q21增益/扩增52.4%，髓外病变26.2%，中位既往6线，三药耐药89.5%，五药耐药72.5%，既往BCMA靶向47.5%（CAR-T 28.1%、ADC 17.6%、双抗10.8%）。
全人群结局：DLT仅2例（3.6/90 mg单阶队列3级肺炎、3.6/198 mg 1级CRS），MTD未达。任意级AE中CRS 77.8%、中性粒细胞减少33.3%、咳嗽31.5%；3/4级AE 59.6%，严重AE 60.2%，非进展5级AE 4.6%（治疗相关0.9%）。ORR 42.1%，VGPR及以上25.1%，中位DOR 11.2个月（VGPR及以上亚组25.1个月）。暴露-效应分析示应答随暴露增而升，160 mg达平台；SAE与3级感染显示超越160 mg风险升高。
RP2D（160 mg TD）人群：167例，中位随访20.0个月。任意级AE CRS 74.3%、中性粒细胞减少31.7%；3/4级AE 57.5%，非进展5级6.0%（治疗相关1.8%：HLH 2、DIC 1）；3/4级中性粒28.7%、发热性中性粒4.8%；感染54.5%（3/4级15.6%，5级3.6%）。可能ICANS 13.8%（均无4级）。三重阶梯（0.3/1.2/3.6/160 mg）30例中CRS 63.3%且全为1/2级，中位起病13.1小时，全部缓解。
药代与免疫原性：160 mg中位半衰期约13天；ADA 19.6%，中和抗体3.5%。
抗肿瘤活性：160 mg ORR 44.3%，VGPR及以上25.7%，中位DOR 10.4个月（VGPR及以上22.7个月），MRD阴性（<10?5）在11/18达VGPR及以上评估者中实现。BCMA初治ORR 60.6%、中位DOR 19.7个月；既往BCMA CAR-T/双抗/ADC亚组ORR分别为36.2%/17.2%/43.8%。26例完成17周期且≥PR者中17例停药后维持缓解。基线FcRH5表达水平不影响应答。事后PFS中位2.8个月（BCMA初治5.2个月，经治2.1个月）。
讨论与结论翻译
研究人员在晚期MM中评价了首创FcRH5靶向双抗cevostamab，MTD未达，160 mg每3周联合0.3/1.2/3.6 mg三重阶梯为RP2D。人群重度经治（中位6线，95.8%三药耐药，57.5%既往BCMA靶向）。160 mg级3/4级血液学毒性可逆，3/4级感染15.6%低于部分对照双抗；无GPRC5D相关皮肤黏膜毒。三重阶梯使CRS全为1/2级。ORR 44.3%、BCMA初治60.6%，VGPR及以上25.7%（初治39.4%）；完成固定疗程者停药后缓解可持续，提示达到完全缓解者可考虑治疗间歇以减轻累积毒性。局限含阶梯队列样本小、随访异质、预防感染未标准化。结论：本研究验证FcRH5为MM有效靶点，固定疗程cevostamab安全性可控并在晚期RRMM诱导持久缓解，支持其单药或联合进一步开发；凭借非BCMA靶点、无GPRC5D皮肤毒、感染风险可控，cevostamab可补充现有T细胞重定向治疗格局。
