综述：靶向ATP-柠檬酸裂解酶在心脏代谢与肿瘤疾病中的研究

《Pharmacological Research》：Targeting ATP-Citrate Lyase Across Cardiometabolic and Oncologic Disease

　　

ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种关键的代谢酶，它将线粒体柠檬酸输出与胞质乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的生成联系起来，从而支持从头脂肪生成、胆固醇生物合成、蛋白质乙酰化、染色质重塑和转录控制。对ACLY抑制的兴趣最初源于其降脂特性，并促成了贝派地酸（bempedoic acid）的临床开发，该药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和改善心血管结局的能力，为靶向该通路提供了最强有力的临床概念验证。除血脂异常外，临床前证据表明，靶向ACLY通路及相关贝派地酸反应性代谢程序可能改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。ACLY抑制预计将通过限制胞质乙酰辅酶A的可用性来减少从头脂肪酸和胆固醇合成，而贝派地酸母药可直接激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而增强脂肪酸氧化。然而，与心血管领域不同，支持ACLY抑制在MASLD中作用的可靠临床数据仍然缺乏。最近，核ACLY功能的鉴定极大地扩展了其生物学意义，确立了ACLY作为一个代谢-表观遗传整合因子，将营养可用性与染色质重塑、转录程序和免疫反应联系起来。在癌症中，ACLY活性失调有助于肿瘤生长、代谢可塑性、治疗抵抗和免疫逃逸，其抑制在临床前模型中显示出有前景的抗肿瘤效果。本综述总结了ACLY的生物学和药理学，强调了已确立的心血管应用、新兴的MASLD机会和探索性的肿瘤学适应症，同时指出了尚未解决的转化问题。

1. 引言
对ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）药理抑制的兴趣始于21世纪初，该酶是引导线粒体外碳流向脂质生物合成的关键酶。在此期间，临床前研究开始显示其对血脂谱、葡萄糖稳态和动脉粥样硬化进展的有利影响。最初被称为ETC1002（也称ESP55016；8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸）的化合物现被确认为贝派地酸（bempedoic acid）。2016年，Pinkosky等取得重大机制进展，证实贝派地酸是一种前药，需经极长链酰基辅酶A合成酶-1（ACSVL1）激活。一旦转化为其辅酶A衍生物，它直接调节ACLY和AMP激活蛋白激酶（AMPK）的活性。这一发现具有临床相关性，因为ACSVL1表达主要局限于肝脏，从而将药物激活主要限制在肝组织。这种肝脏选择性机制为出现他汀相关肌肉症状（SAMS）的患者开辟了新的治疗机会，SAMS是他汀停药的主要原因，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要诱因。这些观察结果促成了CLEAR（通过贝派地酸（一种ACL抑制方案）降低胆固醇）临床开发计划，旨在评估贝派地酸的长期安全性和有效性。该计划最终以CLEAR Outcomes试验（评估在他汀不耐受患者中使用贝派地酸（ETC-1002）或安慰剂治疗的主要心血管事件）告终，该试验评估了他汀不耐受患者的心血管获益。总之，这些研究支持欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准其作为降胆固醇药物使用。除降脂外，ACLY抑制的治疗潜力已扩展到代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）领域。药理学ACLY抑制，以及针对ACLY调控人类变异的孟德尔随机化研究，已在临床前模型中显示出肝星状细胞活化、肝脏炎症和纤维化的改善，并在人类中降低了代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的循环生物标志物。这些观察结果刺激了ACLY靶向分子的开发，例如烯二酸抑制剂326E，它在小鼠模型中显著减少肝脏脂质积累并改善MASH。此外，小分子ACLY抑制剂EVT0185最近被报道可调节肿瘤代谢，增强抗肿瘤免疫反应，并抑制MASH驱动的肝细胞癌（HCC）的肿瘤进展。最近，贝派地酸母药也被证明可直接结合并强烈诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号传导和脂肪酸氧化。越来越明显的是，ACLY在细胞质之外发挥作用，参与表观遗传调控所需的核乙酰辅酶A库，包括从头组蛋白乙酰化。鉴于对新型大环ACLY抑制剂设计和合成日益增长的兴趣，本最新叙述性综述旨在对ACLY抑制在广泛临床背景（包括降低胆固醇、代谢性肝病和癌症生物学）中的作用进行批判性评估。

2. ATP-柠檬酸裂解酶的结构与功能
ACLY是一种镁离子（Mg²⁺）和ATP依赖性酶，催化柠檬酸和辅酶A（CoA）转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）和草酰乙酸（OAA）。在人类中，ACLY以同源四聚体胞质蛋白形式存在，由四条相同的多肽链组成。每个亚基含有1101个氨基酸，分子量约为120 kDa。该酶在物种间高度保守，与大鼠对应物具有近98%的氨基酸序列同一性。ACLY处于碳水化合物和脂质代谢的界面，通过从线粒体柠檬酸提供胞质乙酰辅酶A占据关键位置。该酶在CoA和Mg²⁺存在下催化ATP驱动的柠檬酸裂解，生成乙酰辅酶A和草酰乙酸，同时将该热力学不利反应与ATP水解偶联。在营养丰富时期，尤其是碳水化合物摄入高而脂质需求低时，糖酵解活性显著增加，在胞质中产生大量丙酮酸。虽然部分丙酮酸转化为乳酸，但相当一部分被转运至线粒体，在那里丙酮酸脱氢酶复合物将其转化为乙酰辅酶A。由于乙酰辅酶A无法穿过线粒体内膜，细胞采用间接转运机制将乙酰基团递送至胞质。在线粒体基质内，乙酰辅酶A通过柠檬酸合酶的作用与草酰乙酸缩合，形成柠檬酸。随着柠檬酸积累，它通过三羧酸转运蛋白SLC25A1（通常称为柠檬酸载体）输出至细胞质。胞质柠檬酸随后成为ACLY的底物，ACLY再生乙酰辅酶A和草酰乙酸，从而有效地将线粒体乙酰单元转移至胞质区室。ACLY产生的代谢物支持众多合成代谢和调节途径。草酰乙酸可通过糖异生参与肝脏葡萄糖生成，或还原为苹果酸随后转运回线粒体，参与三羧酸循环代谢。相比之下，乙酰辅酶A作为中心代谢中间体和乙酰基供体，服务于广泛的生物合成过程。其主要命运之一是通过乙酰辅酶A羧化酶转化为丙二酰辅酶A，代表从头脂肪酸合成的关键和限速步骤。除在脂肪生成中的作用外，ACLY来源的乙酰辅酶A还提供甲羟戊酸途径所需的底物。该途径始于两个乙酰辅酶A分子缩合形成乙酰乙酰辅酶A，最终生成胆固醇以及几种非甾醇类异戊二烯中间体，包括法尼基焦磷酸和香叶基香叶基焦磷酸。这些分子对于蛋白质异戊二烯化和众多细胞内信号通路的调节至关重要。此外，ACLY生成的乙酰辅酶A库为蛋白质乙酰化反应提供必需底物，从而影响染色质结构、基因表达和细胞内信号通路。近年来的一个重大进展是认识到ACLY不仅局限于胞质，还可定位至细胞核，直接参与组蛋白乙酰化和转录调控所需的局部乙酰辅酶A生成。其他几种产生酰基辅酶A的酶也描述了类似的核功能，包括丙酮酸脱氢酶（PDH）、酮戊二酸脱氢酶（OGDH）以及短链酰基辅酶A合成酶家族成员1和2（ACSS1和ACSS2）。这些发现揭示了细胞代谢与表观遗传调控之间先前被低估的联系，即乙酰辅酶A合成的空间区室化使得染色质重塑和基因转录得以精确调控。

3. ACLY抑制剂的药理学全景
尽管贝派地酸目前是唯一获得临床批准的靶向ACLY的药理学策略，但它不应被视为ACLY抑制这一生物学概念的同义词。这一区别尤为重要，因为贝派地酸具有两种可分离的活性：在ACSVL1依赖性转化为贝派地酰辅酶A后，它抑制ACLY，从而限制脂肪酸和胆固醇合成所需的胞质乙酰辅酶A生成；贝派地酸母药可直接激活PPARα并诱导脂肪酸氧化，独立于ACLY抑制。更广泛的ACLY抑制剂已被开发并用作药理学工具或研究性化合物，为ACLY生物学、抑制剂结合模式、组织选择性、代偿性代谢途径和治疗机会提供了互补信息。Pearce等发现了SB-201076作为一种强效ACLY抑制剂，对大鼠肝脏和重组人ACLY的Ki值约为1 μM。然而，尽管其酶学效力，SB-201076未能抑制HepG2细胞中的胆固醇或脂肪酸合成，表明其细胞内通透性差。其γ-内酯衍生物SB-204990通过作为细胞渗透性前药克服了这一限制：虽然SB-204990不直接抑制ACLY，但它进入肝细胞并在细胞内水解为SB-201076，导致胆固醇和脂肪酸合成显著抑制。在大鼠中，静脉注射SB-204990也抑制了肝脏胆固醇和脂肪酸合成，支持其作为早期体内工具验证ACLY抑制作为降脂策略的价值。随后，Li等描述了一类2-羟基-N-芳基苯磺酰胺类化合物作为ACLY抑制剂，这些化合物在结构上偏离柠檬酸，并显示出更高的细胞通透性和体内生物利用度。在高脂喂养小鼠中长期给予BMS-303141可减少体重增加，并降低血浆胆固醇、甘油三酯和葡萄糖。所有这些数据与ACLY可能成为治疗代谢性疾病（包括肥胖和血脂异常）的吸引人靶点的假设一致。在严重肥胖、2型糖尿病且易发生肾损伤的C57BLKS/J db/db小鼠中，BMS-303141减少了肾脏异位脂质积累、脂肪生成酶表达、炎症和肾小管间质纤维化，支持了ACLY依赖性脂质通量在经典肝脏脂质代谢之外的更广泛相关性。另一个进展是鉴定了NDI-091143，一种来自2-羟基-N-芳基苯磺酰胺系列的低纳摩尔ACLY抑制剂。NDI-091143以高亲和力抑制人ACLY，IC₅₀约为2.1 nM，对柠檬酸的Ki为7.0 ± 0.8 nM，表面等离子体共振测得的Kd为2.2 ± 1.4 nM。尽管动力学分析显示与柠檬酸表现竞争性，但全长人ACLY与NDI-091143和ADP复合物的冷冻电镜显示，该化合物并不占据经典的柠檬酸结合位点。相反，它结合柠檬酸结构域内一个主要疏水的变构空腔，邻近柠檬酸结合区域。NDI-091143的结合稳定了主要的构象重排，包括置换通常参与柠檬酸识别的Arg379，以及Ile344移入柠檬酸结合位点。通过这种机制，NDI-091143间接阻止柠檬酸结合，从而抑制ACLY催化。这一发现不仅提供了全长人ACLY与抑制剂结合状态的首个结构视图，还揭示了一个先前未被识别的可药物化变构口袋，为设计更有效和选择性的ACLY抑制剂提供了合理框架。EVT0185是一种最近描述的口服活性ACLY靶向化合物，化学名为6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸，分子式属于二羧酸/诱饵脂肪酸样骨架，概念上与肝脏激活的ACLY抑制剂（如贝派地酸）相关但具有不同的药理学特性。EVT0185在肝脏中通过SLC27A2转化为其活性CoA-硫酯代谢物EVT0185-CoA，该代谢物直接与ACLY的CoA结合位点相互作用。326E是一种研究性口服活性ACLY抑制剂，以烯二酸骨架为特征，并被选为活性E-异构体。与贝派地酸类似，326E需要转化为CoA-硫酯代谢物；326E-CoA以5.31 ± 1.21 μmol/L的IC₅₀抑制重组人ACLY，并对CoA表现出竞争性。受天然ACLY抑制剂结构特征的启发，Zhang等成功设计并合成了一系列新型查尔酮衍生物作为高效选择性ACLY抑制剂。在此背景下，应指出基于核酸的策略如Aclysiran已被提议作为降低ACLY活性和改善代谢表型的潜在工具。最后，尽管合理药物设计不断取得进展，具有体内验证的ACLY抑制活性的天然产物仍然稀缺。最有前景的候选物包括羟基柠檬酸、异银杏素以及含有羟基苯丙烯酰基部分的化合物，如草棉黄素和咖啡酸。

4. 贝派地酸通过肝脏ACLY抑制降低LDL-C
4.1. 贝派地酸在高胆固醇血症管理现行指南中的应用
基于四项3期研究（CLEAR Harmony、CLEAR Wisdom、CLEAR Tranquility和CLEAR Serenity）的结果以及标志性CLEAR OUTCOMES试验的心血管结局数据，最新的欧洲和美国血脂异常管理指南加强了对贝派地酸使用的推荐，作为需要额外降低LDL-C或无法耐受他汀类药物的患者的一种基于证据的选择。2025年EAS/ESC更新建议：在初级或二级预防中，对于无法接受他汀治疗的患者，推荐使用具有心血管获益证据的非他汀疗法（包括贝派地酸），单独或联合使用，以降低LDL-C水平和心血管事件风险（I类，A级）；对于无法接受他汀治疗以达到LDL-C目标的患者，推荐使用贝派地酸（I类，B级）；作为最大耐受他汀治疗联合或不联合依折麦布的附加治疗，用于高或极高心血管风险且未达到LDL-C目标患者（IIa类，C级）。2026年AHA/ACC指南给出了具体场景的推荐，包括初级预防中LDL-C 70-189 mg/dL、重度高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、糖尿病无ASCVD等，以及二级预防中临床ASCVD患者，贝派地酸被推荐用于多种情况，级别为1类或2a类，证据级别为B-R或B-NR。

4.2. CLEAR Outcomes的亚组分析
在CLEAR Outcomes试验的一项预先指定亚组分析中，贝派地酸治疗与较低的心血管事件总体发生率相关，包括MACE-4降低20%（HR 0.80）、MACE-3降低17%（HR 0.83）、心肌梗死降低31%（HR 0.69）和冠状动脉血运重建降低22%（HR 0.78），而对卒中无统计学显著影响。贝派地酸的比例获益在初级预防和二级预防中均存在。该研究支持贝派地酸在LDL-C绝对降低相同的情况下，其心血管风险降低与他汀类药物相当。为确定贝派地酸的心血管获益是否与LDL-C降低成比例，Lincoff等发现，贝派地酸组主要血管事件发生率为10.1%，安慰剂组为11.7%（HR 0.85）。当治疗效果标准化为每1 mmol/L LDL-C降低时，主要血管事件的HR为0.75，与胆固醇治疗试验协作组（CTTC）荟萃分析中他汀类药物的0.78非常相似。在糖尿病高ASCVD风险患者中，中位随访3.4年，贝派地酸与安慰剂相比，MACE-4风险显著降低（绝对风险降低2.4%），且各血糖层间无差异；新发糖尿病发生率无显著差异。在肥胖患者中，贝派地酸在BMI≥30 kg/m2的他汀不耐受患者中显示出临床意义，降低LDL-C 22.5%，hs-CRP 23.2%，MACE-4风险降低23%，同时未加重HbA1c或增加新发糖尿病。关于残余炎症风险，CLEAR Outcomes研究表明，贝派地酸治疗6个月后，中位hs-CRP降低21.6%，平均LDL-C降低21.1%。基线hs-CRP与未来风险显著相关，而基线LDL-C的预测价值较弱。贝派地酸的hs-CRP降低作用在一项II-IV期随机试验的荟萃分析中得到进一步证实，且依折麦布共用未显著改变此效应，提示抗炎作用主要归因于贝派地酸本身。在CLEAR Outcomes中，评估了MASLD非侵入性标志物是否识别出更高心血管风险的他汀不耐受患者，以及是否改变贝派地酸的效果。较高的基线肝脏脂肪变性评分（FSI）与MACE-4风险增加相关，贝派地酸在FSI最高四分位患者中显示出更大获益（HR 0.70），而纤维化负担不影响治疗效果。在静脉血栓栓塞（VTE）方面，CLEAR Outcomes期间共记录106例VTE事件，贝派地酸组显著降低首次VTE发生（HR 0.58），深静脉血栓和肺栓塞均有降低，但结果因事后设计、事件数有限和未中心判定而应视为假设生成。

4.3. 长期安全性和有效性
在安全性方面，CLEAR Outcomes试验的一项事后分析显示，贝派地酸与血清尿酸平均增加约0.8 mg/dL和更高的痛风不良反应发生率相关（3.1% vs 2.1%）。痛风风险集中于有痛风史和/或基线尿酸升高的患者，使用降尿酸治疗可降低风险。贝派地酸的心血管获益在有或无痛风史的患者中相似。贝派地酸还提示胆结石发生率小幅增加，可能与胆汁组成改变有关，通过上调ABCG5/ABCG8增加肝脏胆固醇向胆汁外排，同时通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，以及其他机制。在肌肉安全性方面，贝派地酸在apoE^-/-小鼠中不影响骨骼肌纤维的线粒体功能和结构。在CLEAR Taiwan 4期研究中，180名台湾患者接受贝派地酸180 mg/天治疗12周，LDL-C中位数降低19%，hs-CRP降低34%，耐受性良好。在日本的CLEAR-J LONG开放标签3期扩展研究中，130名患者接受52周治疗，LDL-C降低21.6%，维持至52周，安全性良好。

4.4. 真实世界数据
在米兰一家血脂诊所的真实世界回顾性研究中，126名高残余心血管风险患者接受贝派地酸治疗后，LDL-C从116.1±49.3 mg/dL降至78.5±36.0 mg/dL，中位相对降低26.1%，60.8%达到ESC/EAS LDL-C目标。在真实世界BEYOND-REAL研究中，贝派地酸与依折麦布相比，复合心血管结局风险更低（16.7% vs 22.8%；RR 0.73），尽管LDL-C降低幅度较小。基于SANTORINI队列的蒙特卡洛模拟显示，在他汀优化和依折麦布后加用贝派地酸，可进一步降低LDL-C至59.8 mg/dL，目标达标率从39.1%提高至61.8%。在ITACARE-P注册研究中，加用贝派地酸后LDL-C目标达标率从50%提高至63%。

4.5. 新临床试验
在ES-BempedACS试验中，206名急性冠脉综合征（ACS）患者随机接受三联降脂治疗（高强度他汀+依折麦布+贝派地酸）或双联治疗（高强度他汀+依折麦布）8周。主要终点（8周时LDL-C<55 mg/dL的患者比例）无显著差异（59.4% vs 53.1%），LDL-C降低幅度相似。三联治疗未显示额外脂质获益，但安全性良好。PERSUADE试验（NCT07440381）将评估约600名ACS患者住院期间启动三联降脂治疗的效果，期待确定答案。

5. ACLY抑制和PPARα激活对肝脏脂肪的影响
ACLY抑制可能通过调节从头脂肪生成减少肝脏脂肪积累的想法可追溯至2022年，Morrow等开发了一种代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的翻译小鼠模型，显示肝细胞特异性ACLY抑制增强了脂肪酸氧化，同时降低了糖异生、血清和肝脏脂质水平。研究表明，肝细胞中ACLY的遗传抑制可降低脂肪酸和胆固醇合成，促进脂肪酸氧化，改善葡萄糖不耐受、肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变，而不升高循环甘油三酯。值得注意的是，使用贝派地酸进行药理学ACLY抑制重现了遗传抑制的效果，并额外减少了纤维化。然而，针对从头脂肪生成是否可行，后续研究提出质疑。Liu等通过使用肝脏特异性基因敲除模型发现，肝脏ACLY缺失出乎意料地加重了高脂饮食诱导的脂肪变性，而非缓解。机制上，ACLY缺失与抑制PPARα依赖性脂肪酸氧化程序相关。但贝派地酸在缺乏肝脏ACLY的情况下仍保留明显的抗脂肪变性作用，提示其效应主要通过ACLY非依赖性机制介导，很可能涉及刺激脂肪酸氧化和PPARα相关通路。Di Pastena等研究了EVT0185，一种ACLY和ACSS2的双重抑制剂，在多种MASH和纤维化小鼠模型中，EVT0185一致地改善了胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，降低了肝脏和循环甘油三酯和胆固醇，并减轻了MASH的组织学特征。主要概念进展在于证明乙酸通过ACSS2的代谢是ACLY依赖性乙酰辅酶A生成受限时的主要补偿性和促纤维化通路。Papa等提供了关键概念进展，表明贝派地酸可直接结合PPARα的配体结合域并稳定其活性构象，独立于ACSVL1/SLC27A2，从而激活脂肪酸氧化。这解释了贝派地酸除ACLY抑制外的额外抗脂肪变性作用。在急性胆碱缺乏、L-氨基酸定义、高脂饮食小鼠模型中，贝派地酸减轻了CGI-58敲低引起的肝损伤，降低了血浆ALT和AST，减少了肝脏脂肪变性和巨噬细胞冠样结构，支持贝派地酸通过减少肝脏脂滴脂质负担发挥保肝作用。B-LIFT试验（NCT06035874）正在评估贝派地酸对MASLD患者肝脏脂肪含量的影响。

6. 将ACLY与代谢疾病联系起来的遗传证据
遗传学研究提供了重要但有时依赖背景的支持，表明ACLY是脂质和代谢疾病的因果调节因子。全球Acly敲除模型显示，纯合子Acly缺陷导致早期胚胎致死，而杂合子小鼠在标准饮食和高脂饮食下均存活、可育且血脂正常，表明部分ACLY活性降低可被耐受。在肝脏敲低模型中，ACLY缺失降低了肝脏乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A，以及循环甘油三酯和游离脂肪酸，同时减少了VLDL-甘油三酯分泌并增加了肝脏甘油三酯积累，提示ACLY缺陷可能以饮食依赖性方式改变脂质合成和输出。Guo等发现，在NAFLD进展过程中，ACLY蛋白丰度和Lys540、Lys546、Lys554位的乙酰化增加，而去乙酰化酶SIRT2减少，ACLY乙酰化通过限制泛素-蛋白酶体降解稳定蛋白，从而促进脂质积累。药物靶点孟德尔随机化分析进一步探索了遗传模拟ACLY抑制的代谢后果。一项研究显示，遗传预测的ACLY抑制与较低腰臀比相关。另一项基于UK Biobank和Lifelines的顺式孟德尔随机化研究未发现ACLY靶向增加新发2型糖尿病风险的证据。在654,783名参与者中，模拟ACLY抑制的遗传评分与较低LDL-C和较低主要心血管事件风险相关，且未发现与癌症风险增加相关。关于主动脉瓣狭窄，一项药物靶点孟德尔随机化分析鉴定出ACLY基因上游的SNP rs13412作为贝派地酸暴露的代理变量，与较低主动脉瓣狭窄风险显著相关。

7. 核ACLY：癌症表观遗传调控的关键调节因子
7.1. ACLY的核定位
尽管ACLY主要是一种胞质酶，在哺乳动物细胞中常与内质网相关，但越来越多的证据表明其存在于细胞核内。这种双重亚细胞分布凸显了ACLY的多功能性，使其能够在不同细胞区室中参与代谢和基因调控过程。通过在核水平从柠檬酸生成乙酰辅酶A，ACLY将营养物分解代谢（包括葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢）与合成代谢途径和表观遗传调控整合。特别是，ACLY来源的乙酰辅酶A提供组蛋白乙酰化所需的乙酰基团，这是一种促进DNA转录、复制和其他核过程的基本染色质修饰。一项基础研究表明，siRNA介导的ACLY沉默显著降低整体组蛋白乙酰化，确立了该酶是核乙酰辅酶A的主要来源。这些发现随后在遗传模型中得到证实，Acly缺失导致整体组蛋白乙酰化显著减少，进一步证明ACLY是生理条件下维持组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A主要供应者。稳定同位素示踪实验揭示，ACLY负责大部分掺入组蛋白的葡萄糖来源乙酰辅酶A，凸显其在将葡萄糖代谢与染色质调控偶联中的核心作用。通过这一生化轴，ACLY直接将细胞代谢状态（如葡萄糖可用性）与基因表达和染色质动力学的精确调控联系起来。最近，ACLY被报道在纤维化刺激下在成纤维细胞中发生核转位，通过促进纤维化基因位点的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）来促进TGF-β介导的肌成纤维细胞活化。免疫共沉淀分析显示，ACLY与转录因子SMAD2/3物理相互作用，将酶引导至促纤维化基因组区域以驱动局部乙酰辅酶A生成。乙酰辅酶A代谢与组蛋白乙酰化之间的关系受细胞内区室化强烈影响，使得染色质修饰反应能够进行精确的时空控制。虽然细胞质产生的乙酰辅酶A可通过核孔扩散并贡献于核乙酰辅酶A池，但越来越多的证据表明，核内局部乙酰辅酶A生成对于高效表观遗传调控至关重要。

7.2. ACLY在肿瘤发生中的作用
ACLY在多种人类恶性肿瘤中经常过表达，支持肿瘤生长、代谢适应和癌症干性，使其成为有吸引力的治疗靶点。通过催化柠檬酸转化为乙酰辅酶A，ACLY在癌细胞中发挥双重功能：为从头脂质生物合成提供底物，同时为蛋白质和组蛋白乙酰化提供乙酰辅酶A，从而将细胞代谢与表观遗传调控联系起来。因此，最初为代谢性疾病开发的ACLY抑制剂作为抗癌剂引起了广泛兴趣。尽管遗传和药理学抑制ACLY在多个临床前模型中抑制肿瘤生长，但治疗功效可能被代偿性乙酰辅酶A生成途径（包括ACSS2和PDH）削弱。越来越多的证据表明，ACLY的许多致癌功能由其核池介导，该核池产生局部乙酰辅酶A来源以支持组蛋白乙酰化和转录重编程。一个显著例子涉及肿瘤抑制因子SIRT6，它限制ACLY核积累。SIRT6缺失促进ACLY在核内富集，增加核乙酰辅酶A可用性和整体组蛋白乙酰化，从而激活与细胞粘附、迁移和肿瘤发生相关的转录程序。这些发现将核ACLY确定为癌症中代谢-表观遗传偶联的重要介质。最近的研究还涉及ACLY在治疗抵抗发展中的作用。在结直肠癌中，ACLY作为中心代谢调节因子，将柠檬酸来源的乙酰辅酶A生成与药物外排转运蛋白MDR1/ABCB1的表观遗传控制联系起来。ACLY的遗传和药理学调节表明，其催化活性维持H3K9和H4K16乙酰化，并促进MDR1相关的转录程序。相反，ACLY抑制降低组蛋白乙酰化并抑制参与化疗耐药的基因表达。除核功能外，ACLY还通过调节胞质乙酰辅酶A信号