神经性厌食症是一种严重的饮食障碍，通常在青春期出现，并常常持续到成年期。其特征包括限制热量摄入、过度活跃、体重过低以及对体重增加的极度恐惧[1]。尽管神经性厌食症的临床表现已较为明确，但其背后的神经生物学机制仍不甚清楚。因此，目前缺乏有效的药物治疗方法，病情容易复发，而且神经性厌食症的死亡率在各类精神疾病中位居较高，患者的自杀风险也相对较高[2]。这些问题凸显出亟需新的药物治疗方法，以帮助神经性厌食症患者实现长期康复。
神经性厌食症的一个典型生理后果是持续的负能量平衡，这是由于热量摄入减少以及为维持体重下降而过度进行体力活动所导致的。因此，针对神经性厌食症的有效药物治疗应通过增加食物摄入量和减少过度运动来恢复能量平衡。在这方面，内源性大麻素系统因其在中调节能量平衡方面的已知作用，被视为一个极具潜力的治疗靶点。具体而言，Δ?-四氢大麻酚及相关大麻素化合物能够激活大麻素受体1，从而刺激食欲和食物摄入[[3], [4], [5], [6]]，抑制运动行为[[7], [8], [9]]，并通过促进脂肪生成同时抑制脂肪分解来帮助储存能量[[10], [11], [12]]。此外，对大麻素受体1进行药物阻断或基因删除可降低食物摄入量、增加能量消耗，并能预防饮食诱发的肥胖[[13], [14], [15]]。综上所述，这些研究结果将大麻素受体1确定为能量平衡的关键调节因子，并表明该受体的信号传导功能受损可能通过影响热量摄入和能量消耗，从而导致神经性厌食症的发生或持续。
临床研究和遗传学研究进一步支持了内源性大麻素系统功能障碍在神经性厌食症病理机制中的作用。临床研究一致显示，神经性厌食症患者的体内循环内源性大麻素浓度存在异常，不过这些变化的趋势并不一致。有一项研究发现，无论是急性发病的神经性厌食症患者还是体重已恢复的患者，其血浆中的内源性大麻素阿南达胺浓度均有所下降，这说明其内源性大麻素信号传导存在持续性紊乱[16]。相反，另有研究则发现神经性厌食症患者以及长期限制饮食的啮齿动物血浆中的阿南达胺浓度升高[17]、[18]。遗传学研究也表明内源性大麻素系统与神经性厌食症的易感性有关。一项家族遗传研究发现了编码大麻素受体1的CNR1基因的某些变异，这类变异与神经性厌食症的限制型以及暴食/清除型表现均存在关联[19]。后续研究还发现了神经性厌食症与CNR1基因以及FAAH基因的多态性之间存在关联，FAAH基因负责降解内源性大麻素阿南达胺和2-花生四烯酸甘油酯[20]。与这些研究结果一致的是，携带FAAH基因385A等位基因的个体，由于该等位基因会降低FAAH的活性并增强内源性大麻素信号传导，其患神经性厌食症的风险更低[21]。综合来看，这些研究结果为探索能够增强内源性大麻素系统信号传导的药物策略提供了依据。尤其，使用THC这类化合物激活大麻素受体1，有望通过增加食物摄入量、减少过度运动，帮助神经性厌食症患者恢复能量平衡，从而成为一种有效的治疗手段。
能够重现神经性厌食症行为和代谢特征的临床前模型，对于寻找新的药物疗法至关重要。在这方面，活动型厌食症模型是最常用的啮齿类动物模型，因为它能够再现神经性厌食症所特有的持续负能量平衡状态。在该模型中，大鼠可以有限时间进食，但可以自由使用跑轮。在这种条件下，尽管大鼠会更多使用跑轮，但其食物摄入量却会减少，进而陷入持续的负能量平衡状态，体重也会迅速且持续下降[[22], [23], [24], [25], [26]]。由于如果不加以干预，这种体重下降可能会致命[27,28]，因此通常在大鼠的体重降至基础体重的23–25%时，就会将其从实验中移除。
由于大麻素受体1的信号传导既能增加食物摄入量，又能抑制运动行为（例如[6,7]），因此通过THC激活大麻素受体1，恰好可以对抗活动型厌食症的两个主要致病因素——食欲减退和过度使用跑轮。正因如此，人们已在活动型厌食症模型中研究了THC的治疗潜力。有一项研究发现，THC能在治疗的第一天通过暂时增加大鼠的食物摄入量，以及更长时间地抑制其跑轮活动，从而减轻体重下降[29]。另一项研究则发现，THC主要通过抑制跑轮活动来减少活动型厌食症引起的体重下降[30]。虽然这些研究证明了激活大麻素受体1确实可以减轻活动型厌食症模型中的体重下降，但这两项研究都是在体重下降或其他相关症状出现之前就开始给予THC治疗的。因此，目前还不清楚通过THC激活大麻素受体1是否能够减轻或逆转正在进展的疾病进程，而后者才是更贴近临床实际、更能反映神经性厌食症患者实际治疗情况的治疗方式。
本研究旨在填补现有文献中的这一空白，通过评估在活动型厌食症模型引起体重下降之后使用THC的治疗效果来开展研究。因此，我们测试了将THC治疗的起始时间推迟到雌性大鼠的体重降至基础体重的10–12%时，是否能够减缓活动型厌食症的发展。我们的假设是，在体重下降开始之后再通过给予THC激活大麻素受体1，可以通过增加食物摄入量、抑制过度使用跑轮来改善能量平衡，进而限制进一步的体重下降。
