综述：脉络丛肿瘤的诊断挑战

《Neuropathology and Applied Neurobiology》：Diagnostic Challenges in Choroid Plexus Tumours

　　

脉络丛肿瘤（choroid plexus tumours，CPTs）是起源于脉络丛的罕见上皮性肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的0.2%，但在出生后第一年内诊断的脑肿瘤中占比高达20%。CPTs呈现显著的临床和生物学异质性，并根据世界卫生组织（WHO）分类为三种类型：脉络丛乳头状瘤（choroid plexus papilloma，CPP，WHO 1级）、非典型脉络丛乳头状瘤（atypical choroid plexus papilloma，aCPP，WHO 2级）和脉络丛癌（choroid plexus carcinoma，CPC，WHO 3级）。尽管CPP是一种良性肿瘤，完全手术切除后预后极佳，但aCPP以有丝分裂活性增加为特征，并且对于年龄大于3岁的儿童和成人具有更高的复发风险。此外，部分成人（adult）CPP（aCPP）携带TERT启动子突变，该突变与肿瘤复发风险增加相关。CPC是一种高度恶性肿瘤，以明确的恶性特征和侵袭性临床行为为特征，尤其在TP53突变病例中预后极差，常与Li–Fraumeni综合征相关。准确的肿瘤分级以及与组织学模拟病变的鉴别可能具有挑战性，尤其是在小活检标本或具有非典型特征的肿瘤中。此外，整合分子发现，包括DNA甲基化分析和拷贝数评估，已成为CPTs诊断评估中的重要辅助手段，通过提高诊断准确性并提供额外的预后信息。在本综述中，研究人员概述了CPTs的组织学和分子特征，并强调了不同年龄组中常见的诊断陷阱和相关鉴别诊断。

论文主体部分总结如下：

1 引言
脉络丛肿瘤（choroid plexus tumours，CPTs）是起源于脉络丛的罕见上皮性肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的0.2%，但在出生后第一年内诊断的脑肿瘤中占比高达20%。年发病率为每百万人0.4例。CPTs通常发生于脑室系统内，反映脉络丛组织的正常分布：侧脑室（55%）、第三脑室（11%）和第四脑室或桥小脑角（34%）。罕见异位位置如鞍区和松果体区或脑实质内也有报道。所有CPTs的中位诊断年龄为3.5岁，且因位置不同而有显著差异：侧脑室和第三脑室肿瘤的中位诊断年龄为1.5岁，而第四脑室肿瘤主要发生于成人（中位年龄：22.5岁）。根据2021年世界卫生组织（WHO）分类，CPTs分为三种类型：脉络丛乳头状瘤（choroid plexus papilloma，CPP，WHO 1级）、非典型脉络丛乳头状瘤（atypical choroid plexus papilloma，aCPP，WHO 2级）和脉络丛癌（choroid plexus carcinoma，CPC，WHO 3级）。准确的分级、分子发现的整合以及与组织学模拟病变的鉴别可能具有挑战性，尤其是在小活检样本或具有非典型特征的肿瘤中。

2 组织病理学与CPTs的诊断标准
2.1 CPP（WHO 1级）
CPP是一种良性乳头状肿瘤，与正常脉络丛结构高度相似。它由均匀的立方状至柱状上皮细胞组成，常具基底位细胞核，排列在纤细的纤维血管轴心上，形成良好的乳头状结构。与非肿瘤性脉络丛相比，肿瘤细胞显得更拥挤，缺乏由细胞间隙形成的特征性鹅卵石样外观。有丝分裂活性缺失或极低（≤1个/10个高倍视野；0.23 mm²）。坏死、细胞密度增加、核多形性或乳头状结构丧失可在CPP中出现，但这些特征的孤立存在与更高的复发风险无关。罕见组织学变异包括嗜酸细胞性改变、黏液变性、黑色素沉着、神经毡样岛、间质弹性纤维沉积，甚至间叶分化如骨、软骨或脂肪组织形成。完全手术切除后临床结局极佳，10年总生存率为97%。复发不常见（约6%），恶性转化为CPC极为罕见。尽管可发生播散，但CPP中转移性疾病不常见。

2.2 aCPP（WHO 2级）
aCPP在2007年WHO分类中被引入，以解决先前CPP与CPC之间二元区分的局限性。这一中间类别是在临床病理学分析表明有丝分裂活性增加是CPP中唯一独立的组织学复发预测因子后建立的。因此，aCPP被定义为有丝分裂活性增加（≥2个/10个高倍视野；0.23 mm²）的CPP。其他非典型特征如细胞密度增加、核多形性、乳头状结构局灶模糊伴实性生长或坏死可以存在，但并非诊断所必需。aCPP的预后意义与年龄相关，因为年龄>3岁的儿童和成人更易复发，而诊断时年龄小于3岁的幼儿预后良好，与CPP相当。这种年龄相关效应的生物学基础尚不清楚，但很可能反映了儿童早期脉络丛增殖微环境的发育差异。

2.3 CPC（WHO 3级）
与CPP和aCPP相反，CPC是一种高度恶性肿瘤，具有明确的恶性特征，常表现为多形性上皮样肿瘤细胞的实性片状排列和活跃的有丝分裂活性。乳头状生长结构可局灶性保留，但也可完全缺失。部分CPC主要由小原始神经外胚层细胞组成，核质比高，类似于髓母细胞瘤或其他胚胎性肿瘤。CPC的诊断需满足以下五个标准中的至少四个：活跃的有丝分裂活性（>5个/10个高倍视野；0.23 mm²）、显著的核多形性、高细胞密度、乳头状生长模式丧失或模糊伴实性生长以及坏死。当邻近CNS组织存在时，广泛脑浸润常见。临床上，CPC表现为侵袭性病程。21%的患者在诊断时已存在转移性疾病，尽管采用多模式治疗策略，包括最大程度手术切除联合化疗和放疗，CPC的临床行为仍存在差异，5年总生存率介于56%至64%之间。此外，许多长期幸存者经历治疗相关的神经认知后遗症。

3 CPTs分级的挑战
CPTs的组织学分级可能存在主观性，尤其是在细胞密度和核多形性等更定性标准方面。实践中，分级在谱系两端较为直接：低有丝分裂计数和极低增殖活性的良性CPP，以及极高有丝分裂活性和主要实性生长模式的明显恶性CPC。主要困难在于中间范围，即具有乳头状结构的肿瘤显示有丝分裂活性增加并伴有其他非典型特征，使得aCPP与CPC的区分具有挑战性。两个考虑因素有助于减轻这种变异性：第一，分级应锚定于最可重复和预后最稳健的标准——有丝分裂计数，这是多变量分析中与复发独立相关的唯一非典型特征。在同一系列中，24例CPC的平均有丝分裂活性为13个/10个高倍视野，仅3例低于5个/10个高倍视野。尽管aCPP偶尔可达到高有丝分裂计数，但CPC在低有丝分裂计数下同时满足其他（更主观的）恶性特征则是不常见的，这有助于解决许多临界病例。第二，分子评估可支持诊断，因为CPC几乎总是属于高风险甲基化组；因此，组织学上解释为CPC但被分配到低风险甲基化组的肿瘤应促使重新考虑诊断。在困难或临界病例中，与经验丰富的同事或参考中心进行会诊，辅以辅助分子分析，为最终分级提供了可靠基础。

4 CPTs的分子病理学
4.1 遗传学改变
尽管大多数CPTs为散发性，但CPC与Li–Fraumeni综合征（OMIM #151623）密切相关，这是一种由TP53肿瘤抑制基因致病性胚系变异引起的经典癌症易感性疾病。在患CPC的儿童中，致病性TP53胚系变异的检出率估计为40%–50%。一个例外是巴西南部地区，由于创始人效应，超过60%的CPC患者携带特定的TP53胚系变异（NM_000546.6: c.1010G>A，p.Arg337His，ClinVar #12379）。除胚系改变外，体细胞TP53变异在36%–60%的CPC中报道，而在CPP中仅罕见发生（约5%）。重要的是，TP53突变状态也具有预后相关性，因为TP53野生型CPC患者的无进展生存期和总生存期显著长于TP53突变型肿瘤患者。因此，肿瘤组织TP53测序在CPC的神经病理学检查中具有高度信息性。此外，鉴于该肿瘤类型中致病性TP53胚系变异的高患病率，建议对所有CPC患者进行遗传咨询和胚系TP53测序，无论家族史或体细胞TP53状态如何，以识别Li–Fraumeni综合征并指导适当的临床监测。其他罕见体质性疾病也有报道与CPTs相关，但这些关联似乎比Li–Fraumeni综合征弱得多。Aicardi综合征（OMIM #304050）是一种假定的X连锁神经发育障碍，以胼胝体发育不全、脉络膜视网膜陷凹和婴儿痉挛为特征，与CPP的发展相关，偶尔呈多灶性表现。CPP也曾描述于色素失禁症（一种神经皮肤镶嵌性疾病，OMIM #300337）患者中，该病常与染色体异常相关，包括t(X;17)易位和10号染色体杂合性缺失的病例。此外，个别CPP病例报道于体质性9p重复综合征个体中。CPTs的全外显子和全基因组测序研究已识别出除TP53外少数复发性单核苷酸变异。在成人CPP中，TERT启动子热点突变（C228T和C250T）发生率25%，并与较短的无进展生存期相关。在TP53野生型CPC中，其他体细胞变异在ERCC2、JAK2和EPHA7等基因中报道，但这些改变非复发性，其在CPC肿瘤发生中的作用仍不清楚。在染色体水平，非整倍性是CPTs的特征性表现，可提供有用的诊断线索。大多数CPTs携带多个染色体拷贝数改变，导致显著非整倍体基因组。然而，甲基化阵列衍生的拷贝数谱在高非整倍性肿瘤中可能错误分配二倍体基线，导致与基于测序方法不同的倍性估计。近二倍体或平坦拷贝数谱在少于5%的病例中观察到，应促使仔细重新评估诊断，尤其是在与非肿瘤性脉络丛的鉴别诊断以及区分CPC与非典型畸胎样/横纹肌样瘤时。在这一普遍非整倍体基因组景观中，CPT亚型之间观察到不同的染色体失衡模式：细胞遗传学和阵列研究表明CPP和aCPP中主要为超二倍体基因组，而CPC则显示亚二倍体或超二倍体染色体组。大多数超二倍体CPC以多个染色体的获得性单亲二体性为特征，其中17号染色体（包含TP53）受此改变影响最大。某些染色体改变也与临床结局相关：9号染色体获得和10号染色体丢失与CPC患者较长生存期相关，而12号染色体丢失与预后较差相关。然而，这些染色体改变的生物学意义仍知之甚少，目前尚不清楚它们是通过逐步基因组进化还是由肿瘤发展过程中的单个灾难性染色体事件产生。

4.2 表观遗传学特征
基于DNA甲基化的CNS肿瘤分类已成为提高诊断准确性和预后判断的高度稳健工具。在CPTs中，甲基化分析识别出三个主要甲基化类别，随着海德堡脑肿瘤分类器v12.8版本的发布，纳入了第四个亚类，其生物学和临床意义尚待充分表征。不同CPT甲基化亚组的命名法、组织病理学、临床和遗传特征总结如下：肿瘤被分配到“儿科亚型A”簇的主要包括幼儿中发生的CPP和aCPP，通常位于幕上位置。相反，“成人亚型A”簇的肿瘤主要代表成人患者的幕下CPP和aCPP，TERT启动子突变主要局限于该亚组。CPC总是被归类为“儿科亚型B”，但该表观遗传亚类也包含部分CPP和aCPP。值得注意的是，“儿科亚型B”亚类的aCPP与“儿科亚型A”和“成人亚型A”甲基化亚类的aCPP相比，复发概率更高。此外，“儿科亚型B”甲基化亚类似乎表观遗传学上异质性。与此一致，海德堡脑肿瘤分类器v12.8版本识别出一个新的亚组，富含成人CPC，尽管该亚组的临床相关性需要在更大的临床病理队列中验证。总体而言，CPP和aCPP属于“亚型A”甲基化类别的与相对有利（“低风险”）的临床病程相关，而分配到“亚型B”的aCPP表现出更具侵袭性的生物学行为。重要的是，突变检测增加了一层风险分层，因为TERT启动子突变进一步将“成人亚型A”组内的肿瘤分层，而TP53致病性变异则识别出“儿科亚型B”类别中特别高风险的亚组。三个主要CPT甲基化亚组在DKFZ分类器版本和替代平台之间可重复分配，支持亚组分配的技术稳健性以及先前报道的结局相关性。然而，在独立的临床同质性队列中进行进一步验证是必要的。总之，在较大的临床队列中，组织学等级仍是主要预后决定因素。在良性CPP中分配分子亚类“儿科亚型B”的相关性未知。相反，分配到该甲基化类别的aCPP携带更高的复发风险，可能需要更密切的随访。这一分子发现不改变WHO分级，但可作为神经病理学报告中的注释包含在内。

5 鉴别诊断
CPTs的鉴别诊断包括一组异质性肿瘤，它们可能共享形态学特征如乳头状结构和脑室内位置。由于许多这些实体具有特定的年龄倾向，整合临床背景（特别是患者年龄）可以显著缩小相关诊断考虑的范围。以下根据这些肿瘤最常发生的年龄组讨论最重要的鉴别诊断，重点关注婴儿、儿童和成人中遇到的病变。

5.1 婴儿
5.1.1 非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）
在评估婴儿中具有上皮特征的恶性CNS肿瘤时，AT/RT是最关键的鉴别诊断。AT/RT主要影响3岁以下儿童，发病高峰在1岁以下，预后极差；5年总生存率约35%，与CPC相比不利。组织学上，AT/RT以可变形态为特征，不仅包括具有囊泡状染色质、显著核仁和嗜酸性球状胞质内含物的横纹肌样细胞，还包括低分化小圆蓝细胞以及间充质或上皮分化区域。CPC和AT/RT的免疫组化谱也可能重叠，共同表达波形蛋白、细胞角蛋白和GFAP。一个重要解剖线索是肿瘤位置：儿童CPC几乎仅发生于幕上，侧脑室是主要部位，而具有上皮分化的AT/RT没有这种倾向，常累及后颅窝。罕见情况下，AT/RT也可表现为脑室内肿块。最易模拟CPC的上皮模式与AT/RT-TYR分子亚组密切相关（特异性97%），该亚组也显示出最高的细胞角蛋白阳性率。增加复杂性的是，部分AT/RT局灶性表达Kir7.1，这是一种最初被认为对脉络丛上皮特异的膜性钾通道，一些病例还共表达转甲状腺素蛋白，这两个标志物先前被认为支持CPC诊断。AT/RT的分子标志是SMARCB1双等位基因失活，导致核SMARCB1/INI1表达缺失，这在真正的CPC中不存在，并且是最重要的辅助诊断标志物。此外，DNA甲基化分析可靠地将AT/RT与CPT区分，SMARCB1缺陷的AT/RT聚类在独立的甲基化类别中，与CPT甲基化亚组无重叠。

5.1.2 筛状神经上皮肿瘤（CRINET）
筛状神经上皮肿瘤（CRINET）是一种罕见的脑室内肿瘤，于2009年首次描述，以筛状上皮结构和SMARCB1/INI1表达缺失为特征，缺乏AT/RT典型的横纹肌样细胞形态。CRINET发生于幕上和幕下脑室附近，主要见于婴儿和幼儿。组织学上，这些肿瘤由筛状条索和上皮细胞带组成，具有小腔隙，在致密区域尤为明显；横纹肌样肿瘤细胞缺失。形成这些筛状结构的柱状上皮细胞可能类似于脉络丛的单层立方上皮，结合常较高的增殖活性（Ki-67指数中位数约30%），这种外观可导致与CPC混淆。免疫组化方面，CRINET显示SMARCB1/INI1表达缺失，并对酪氨酸酶呈阳性，这一特征与AT/RT-TYR分子亚组共享。与CPC相反，CRINET特征性地显示强表面相关的EMA表达，这可在SMARCB1/INI1缺失之外提供额外的诊断线索。在分子水平，CRINET携带SMARCB1双等位基因失活和22q染色体缺失。DNA甲基化分析将这些肿瘤置于AT/RT-TYR甲基化类别内。尽管与AT/RT有这些分子相似性，但CRINET表现出明显更惰性的临床病程。大多数报道的患者在手术切除后实现长期生存，表明CRINET可能代表SMARCB1缺陷肿瘤谱系中的一个生物学和临床独特实体。

5.1.3 伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）的髓上皮瘤变异型
伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）是一种高度侵袭性的儿童早期CNS肿瘤，常以19q13.42染色体上C19MC microRNA簇扩增为特征，主要影响4岁以下儿童。ETMR的髓上皮瘤变异型可发生于脑室系统内，且与CPC的鉴别诊断特别相关：这些肿瘤由排列成管状、乳头状或小梁结构的原始神经上皮细胞组成，类似于胚胎神经管。这些结构可能表面模拟CPC的乳头状结构，尤其是在小活检样本中。然而，原始细胞通常显示内、外界限膜，反映真正的神经上皮分化，这是CPT中不存在的特征。LIN28A免疫反应性（ETMR包括髓上皮瘤变异型相对敏感和特异的标志物）以及CPT中转甲状腺素蛋白和Kir7.1的表达可进一步支持鉴别诊断。通过FISH或下一代测序证实C19MC扩增（在CPT中不存在）可确诊ETMR。然而，相当一部分ETMR（尤其是DICER1突变型肿瘤）缺乏C19MC扩增。DNA甲基化分析将C19MC改变和C19MC阴性的ETMR均分配到与CPT甲基化亚类完全分离的类别，提供了最可靠的区分。鉴于ETMR的预后明显比CPC差，准确的分子分类对适当的治疗计划至关重要。

5.2 儿童
5.2.1 乳头状室管膜瘤
室管膜肿瘤是沿整个颅脊轴起源于脑室壁的CNS肿瘤。在2021年WHO CNS肿瘤分类中，乳头状室管膜瘤不再被识别为独立亚型。这一变化反映了乳头状形态的诊断特异性有限。在一项19例先前分类为乳头状室管膜瘤的肿瘤研究中，DNA甲基化检查仅63%的病例确认了室管膜瘤诊断；一例肿瘤被重新分类为CPP，真正具有乳头状结构的肿瘤主要映射到后颅窝B组（PFB）甲基化类别。组织学上，区分室管膜瘤与CPP的关键特征是血管周围假菊形团（纤维性胞质突起向血管壁方向变细）以及缺乏连续单层柱状上皮。免疫组化可进一步辅助鉴别。室管膜瘤通常表达GFAP，并显示特征性的点状上皮膜抗原（EMA）染色模式，对应胞质内微腔。这种点状模式与CPT形成对比，CPT通常不表达EMA或最多显示弱和局灶性染色。在形态学模糊的病例中，DNA甲基化评估提供明确分类，并可靠地将室管膜瘤与CPT甲基化类别区分。

5.2.2 畸胎瘤
颅内畸胎瘤主要发生于生命的前二十年，并倾向于松果体和鞍上区域；偶尔遇到脑室内位置。成熟和未成熟畸胎瘤在含有来自外胚层的内胚层乳头状上皮成分时进入CPT的鉴别诊断。畸胎瘤的定义特征是同一肿瘤内同时存在来自所有三个胚层的组织，即外胚层、中胚层和内胚层，这一发现在CPT中必然不存在。未成熟畸胎瘤还含有类似胎儿组织的原始神经上皮成分，可能提示高级别原始神经上皮肿瘤。罕见情况下，以原始或间充质成分为主的肿瘤可能仅显示有限的脉络丛样分化区域，这可能使与未成熟畸胎瘤或其他胚胎性肿瘤的区分复杂化。一例描述为脉络丛母细胞瘤的孤立病例显示胚细胞性和间充质成分，仅少数可识别的脉络丛上皮。在该报告中，通过DNA甲基化检测实现了明确分类，将肿瘤分配到CPT的“儿科亚组B”甲基化亚组。除了作为CPT鉴别诊断的颅内畸胎瘤外，颅外性腺和性腺外畸胎瘤罕见地可含有畸胎瘤组织内发生的CPT，主要见于具有CPP和aCPP形态的病例。免疫组化在鉴别诊断中提供有用的辅助支持。标志物如OCT4、甲胎蛋白（AFP）和胎盘碱性磷酸酶（PLAP）可突出特定生殖细胞肿瘤成分。血清或脑脊液中AFP或β-hCG水平升高也支持生殖细胞肿瘤诊断，而在CPT中未见。在形态学挑战性病例中，DNA甲基化检查将CPT和生殖细胞肿瘤分配到明显不同的甲基化类别，并提供明确分类。

5.2.3 松果体区乳头状肿瘤（PTPR）
松果体区乳头状肿瘤（PTPR）是一种罕见的松果体区上皮样肿瘤，以松散的乳头状结构为特征，由纤维血管轴心衬覆多层大的立方状至柱状肿瘤细胞构成，胞质透明，核位于基底。免疫组化方面，PTPR通常显示细胞角蛋白、S100蛋白、神经元特异性烯醇化酶和波形蛋白的强表达，而EMA和GFAP通常缺失或仅弱表达。基于其解剖位置、免疫表型和超微结构特征，该肿瘤被认为起源于连合下器官的特化室管膜细胞。PTPR在组织学上可能与CPP高度相似，因此免疫组化在鉴别诊断中成为重要辅助。与经常表达Kir7.1和stanniocalcin-1的CPT相反，大多数PTPR缺乏这些标志物的免疫反应性。此外，SPDEF免疫组化可能有助于这一区分，因为SPDEF在大多数PTPR中显示强表达，而在CPT中仅罕见表达。最近的分子研究表明，PTPR可至少分为两个表观遗传亚组（A和B），具有不同的临床特征：亚组A主要发生于成人，而亚组B倾向于发生于年轻患者，并与致病性PTEN胚系变异相关。

5.3 成人
5.3.1 内淋巴囊肿瘤（ELST）
内淋巴囊肿瘤（ELST）是内耳的一种乳头状、生长缓慢的肿瘤，起源于后颞骨岩部内淋巴囊的上皮。它们通常表现为成人桥小脑角或后颅窝肿块，中位诊断年龄约31岁。23%的病例与von Hippel–Lindau（VHL）病相关，其中双侧ELST几乎具有病理诊断特异性，且倾向于比散发性肿瘤更年轻发病。在散发性和VHL相关病例中，肿瘤发生由VHL基因双等位基因失活驱动。由于发生于桥小脑角的CPP可显示非常相似的乳头状结构，ELST是该位置成人CPP的一个重要鉴别诊断。免疫组化方面，ELST通常在上皮和间质成分中显示核PDGFR-β表达，上皮EpCAM和EMA阳性，强膜性细胞角蛋白染色，以及一致的PAX8表达；相反，CPP特征性地显示强上皮S-100蛋白表达、胞质波形蛋白染色和转甲状腺素蛋白阳性，这些特征在ELST中未见。此外，Kir7.1和EAAT-1据报道为CPP的高度特异性标志物，在大多数CPP中表达，但在ELST中缺失。转移性透明细胞肾细胞癌是另一个重要鉴别诊断，特别是在VHL综合征患者中。尽管这两种实体均可能表达PAX8和CAIX，但ELST通常缺乏RCC标志物和CD10表达，这有利于与转移性肾细胞癌的区分。识别致病性VHL改变可提供进一步的诊断支持，因为CPP与VHL病无关。

5.3.2 PTPR
在成人乳头状肿瘤的鉴别诊断中，也应考虑PTPR，特别是对于后第三脑室或松果体区域的病变。尽管总体罕见，但PTPR主要发生于青少年和成人，并可能因其乳头状结构和上皮免疫表型而在组织学上类似CPP。

5.3.3 脑室内转移瘤
脑室内或脉络丛转移瘤可能在成人中紧密模拟CPC，并构成诊断挑战，尤其是当原发恶性肿瘤的临床病史未知时。尽管CPC主要发生于婴儿和幼儿，但罕见情况下可发生于成人，其中最常见累及侧脑室，但也可发生于第四脑室或桥小脑角。因此，在成人患者中做出CPC诊断之前，必须系统排除转移性癌。脑室内转移瘤不常见，占所有颅内转移瘤的不到5%，最常发生于侧脑室。大型立体定向放射外科系列显示，引起脑室内转移瘤的最常见原发肿瘤包括肾细胞癌、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌，而甲状腺癌罕见但代表一个特别重要的鉴别诊断，因为其乳头状结构可能高度类似CPT。组织学上，涉及脉络丛的转移性腺癌可能显示乳头状或腺样结构，伴有显著有丝分裂活性和坏死，这些特征可与CPC高度重叠。因此，免疫组化在鉴别诊断中起核心作用。器官特异性标志物如TTF-1和napsin A（肺腺癌）、CDX2（结肠癌）、GATA3和雌激素受体（乳腺癌）或RCC、PAX8和CD10（肾细胞癌）在CPT中缺失。相反，脉络丛上皮特征性标志物包括Kir7.1和stanniocalcin-1通常在CPT中表达，但在转移性癌中不表达。尽管转移瘤（或其原发肿瘤）的表观遗传学谱未纳入海德堡脑肿瘤分类器，但可使用交叉NN分类器进行分析，该分类器整合了TCGA联盟的甲基化类别。这两种分类器均包含CPT，允许在诊断挑战性病例中可靠地与转移性病变区分。

6 结论
总之，CPTs的鉴别诊断涵盖多种肿瘤谱系，随患者年龄显著变化。在婴儿中，主要诊断挑战在于区分CPC与AT/RT、CRINET和ETMR的髓上皮瘤变异型——这些实体共享上皮特征、脑室内位置和部分重叠的免疫表型。保留的核SMARCB1/INI1表达可靠地将CPC与AT/RT和CRINET区分，而LIN28A表达缺失和缺乏C19MC扩增则支持排除ETMR。在儿童和青少年中，乳头状室管膜瘤、畸胎瘤和PTPR是最相关的鉴别诊断。室管膜瘤通过血管周围假菊形团和特征性点状EMA染色模式区分，畸胎瘤通过存在多个胚层组织以及生殖细胞标志物表达区分，PTPR通过Kir7.1缺失以及常SPDEF阳性区分。在成人中，内淋巴囊肿瘤和PTPR可能模拟CPP，而具有乳头状形态的脑室内转移瘤是CPC最重要的鉴别诊断，必须使用器官特异性免疫组化标志物系统排除。在大多数情况下，仅基于组织形态学和靶向免疫组化面板即可建立CPT诊断。然而，当常规评估仍不明确时，DNA甲基化分析可提供有用的额外信息；亚阈值分类器分数或错误亚组分配仍是已知限制，尽管从甲基化阵列衍生的广泛拷贝数改变的存在构成支持CPT诊断的独立论据。基于甲基化的分类还提供有价值的预后信息，因为不同的表观遗传亚组已被证明与临床结局相关。除肿瘤分类外，成人CPP和aCPP中的TERT启动子突变是复发风险增加的标志物。此外，TP53测序在CPC中尤其重要，因为该肿瘤类型中致病性TP53胚系变异的高发生率需要识别可能患有Li-Fraumeni综合征的患者，并需要遗传咨询和长期监测。