整合单细胞与空间转录组学研究揭示了导致透明细胞肾细胞癌对免疫疗法产生耐药性及出现不良临床结局的多细胞机制

《npj Precision Oncology》：Integrated single-cell and spatial transcriptomics reveals a multicellular program contributing to immunotherapy resistance and adverse clinical outcomes in clear cell renal cell carcinoma

　　

摘要

晚期肾细胞癌常常会对免疫检查点阻断治疗产生耐药性，这凸显了肿瘤免疫微环境对治疗效果的关键影响。虽然近期研究指出肿瘤免疫微环境中的多细胞相互作用是导致免疫检查点阻断治疗耐药性的核心因素，但具体调控这一过程的多细胞程序仍不明确。在此，通过对透明细胞肾细胞癌样本进行整合性的单细胞和空间转录组分析，我们发现了一种此前未被认识到的与免疫检查点阻断治疗耐药性相关的多细胞程序，该程序的特征为溶酶体活性增强、脂肪生成信号通路活跃以及脂肪酸代谢途径发生改变。在这一程序中，TAM_APOE、ccRCC_CXCL14与内皮细胞之间存在协同作用：ccRCC_CXCL14会招募TAM_APOE，后者进而促进肿瘤的脂质代谢重编程和血管生成，形成一种促进肿瘤发展的正反馈循环。空间分析显示，在肿瘤核心区域存在与这一多细胞程序共定位的恶性基因群，这一特征能够有效预测接受免疫检查点阻断治疗患者的不良生存预后和耐药性。功能实验表明，CXCL14-TAM轴会促进代谢重编程，而同时阻断CXCR4和PD-1则可通过恢复CD8? T细胞的杀伤能力来协同逆转耐药表型。多重免疫荧光检测进一步证实，这一多细胞程序在无应答患者中更为丰富。总体而言，我们的研究明确了在透明细胞肾细胞癌中驱动免疫检查点阻断治疗耐药性的、具有空间组织结构且功能上相互协调的多细胞微环境，不仅为患者的分层诊断提供了预测性生物标志物，也为治疗方案的设计提供了理论依据。