综述：动物发育过程中上皮形状转变的多尺度生物物理控制

《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Multiscale biophysical control of epithelial shape transitions during animal development

　　

上皮细胞形状的调控对于发育、稳态和疾病至关重要，并与组织功能密切相关。上皮形态源于跨多个尺度的生化和机械线索的整合，从内在细胞因素到组织范围的力。在本综述中，研究人员关注细胞形状控制的机械方面，并强调上皮细胞形状的多尺度调控，该调控联系了（i）细胞内在因素，如细胞骨架组织、收缩性和生长，（ii）局部机械环境，包括细胞-基质相互作用，以及（iii）控制全局形态发生的组织尺度力学。在细胞水平上，收缩性和生长产生应力，这些应力与由细胞外基质（ECM）塑造的周围微环境相互作用。在组织水平上，大尺度应力和来自邻近组织、骨骼或角质层的边界约束进一步塑造上皮形态。跨尺度的反馈确保了上皮结构的稳健性和适应性。在本综述中，研究人员综合了关于上皮细胞形状转变的机械控制以及内在和外在应力如何整合以驱动形态发生的最新见解。研究人员还强调了理论建模框架对于解析控制上皮结构的多尺度力相互作用日益重要。本综述旨在提供关于上皮力学如何通过多尺度调控进行协调以及它们如何促进发育、稳态和疾病的观点。

**引言**
上皮细胞是后生动物生命的基本构建单元，形成覆盖外表面和衬里内腔的连续片层。它们具有顶端-基底极性、亚顶端连接复合体、收缩性细胞骨架以及基底与基底膜（BM）的粘附，这种架构建立了极性和屏障功能，并形成一个机械整合的连续体。细胞形状的动态变化源于细胞内生成的机械力与局部环境施加的应力和约束之间的平衡。这种机械可塑性使上皮细胞能够在发育过程中进行动态且严格调控的形状转变，这对原肠胚形成、器官发生等形态发生过程至关重要。细胞几何形状反过来又反馈影响细胞骨架组织、分裂平面取向、程序性细胞死亡和生长分化等基本过程。理解上皮细胞如何动态生成、抵抗和响应机械应力，是揭示上皮几何形状动态“形态空间”物理原理的关键。

**发育过程中细胞形状转变的多尺度控制**
上皮形状转变是动物发育中保守的特征，从卵子发生、原肠胚形成到器官发生和组织成熟，最初简单的上皮片层重塑、弯曲和折叠以生成复杂的三维结构。例如，果蝇卵泡上皮中细胞形状的多样化以适应组织生长；原肠胚形成中，肌动球蛋白驱动的顶端收缩导致细胞楔形化和内陷；在器官发生中，果蝇翅盘的上皮柱状伸长和鳞状扁平源于生长和张力的空间模式。这些转变可分为两类：细胞伸长（柱状转变）涉及顶端面积减小和高度增加，而扁平化（鳞状转变）定义为横向扩展和高度降低。上皮形状由细胞内力生成、皮层力学、细胞外约束和组织尺度应力的平衡所决定。

**上皮形态发生的生物物理建模**
由于机械耦合过程跨越分子、细胞和组织尺度，数据驱动的计算建模成为简化复杂性的关键工具。模型主要分为基于个体的模型和连续介质模型。基于个体的模型包括细胞中心模型（CBM）、细胞势模型（CPM）、顶点模型（Vertex Model）和亚细胞单元模型（SEM），它们明确表示细胞及其相互作用，适用于研究局部力如何驱动集体行为。连续介质模型将组织视为连续材料，适用于分析大尺度变形和应力分布，如有限元方法、活性凝胶理论和生长张量框架。混合模型（Hybrid Model）结合离散和连续描述，用于研究细胞活动与组织尺度力学之间的耦合，例如果蝇胚胎胚带回缩的混合有限元模型揭示了伸长细胞形状对整体应力模式的关键作用。这些框架共同提供了互补的途径来解析细胞力、细胞外相互作用和组织尺度力学如何塑造上皮。

**细胞对皮层力学和收缩性的控制**
上皮细胞通过细胞骨架调控自主生成力并重塑其架构。肌动蛋白皮层与肌球蛋白马达产生收缩应力，驱动皮层压缩；微管（MTs）和中间纤维（IFs）也参与力生成。皮层表面张力（γ）在顶端、侧面和基底表面呈各向异性，从而指导定向形状变化。当细胞体积近似守恒时，一个表面张力的增加需通过低张力表面的补偿性变形来实现。顶端收缩（γ_A升高）是柱状转变的保守驱动因素，可导致基底扩张（楔形细胞）或侧面扩张（柱状细胞），这取决于基底和侧面张力的相对大小。果蝇翅盘中的BMP信号通过Rho1富集增加顶端肌球蛋白II（MyoII）和顶端张力，而僵硬的BM限制基底扩张，共同驱动柱状化。侧面张力（γ_L）也可塑造上皮架构，如基底折叠形成。微管网络不仅提供运输轨道，还可产生推力，如果蝇翅扁平化过程中微管从顶端-基底排列重组为平面网络，提供扩张力以驱动细胞扁平化。随着发育进行，BM组装并增强机械阻力，上皮形态发生越来越受组织生长、外在约束和长程应力传播的影响，而不仅仅是局部肌动球蛋白收缩性。

**局部机械环境和细胞体积变化**
上皮细胞通过细胞-细胞粘附（如顶端粘附连接AJs）进行机械耦合，使力快速传播。细胞间连接的重塑（T1转变）和定向细胞分裂可消散或增强机械应力。在弯曲上皮中，细胞可发生顶端-基底穿插，形成非棱柱形的“scutoid”几何形状，以最小化有效接触能量。基底膜（BM）是基底的主要机械约束，由层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、巢蛋白和串珠素组成，其刚度、粘弹性和微结构影响上皮形状。BM通过限制基底扩张、作为定向迁移的底物、局部软化以允许变形或维持刚度以屏蔽细胞免受外在应力，来驱动形状转变。例如，在果蝇翅盘中，上皮与BM之间的生长各向异性产生应力，驱动柱状化和组织弯曲；局部BM软化促进折叠；在斑马鱼视杯中，BM孔隙度调节整合素依赖性牵引力，指导细胞迁移和压实。建模方法如弹簧网络、连续介质层或分子动力学模拟被用于整合BM力学，揭示基质生长和重塑对形态发生的长期影响。细胞还拥有由发育模式决定的机械基态，定义其响应负载的能力，但上皮形状最终由内在机制与组织尺度应力的持续整合决定。

**组织尺度力学：全局约束和组织间力**
在器官发生中，上皮嵌入机械整合的器官结构中，受到来自邻近组织的长程拉伸和压缩应力、静水压力以及边界约束的影响。压缩力可促进细胞压实和柱状化，如哺乳动物毛囊原基中收缩性成纤维细胞环产生的内向压缩，与顶端收缩共同驱动原基伸长和内陷。拉伸力驱动细胞扁平化和组织扩张，如斑马鱼外包过程中外包层（EVL）的前导细胞产生拉伸力，促进细胞扁平化和全局扩展；果蝇翅盘背侧上皮的拉伸应力诱导覆盖的围膜上皮扁平化，以缓冲生长差异。锚定于刚性结构（如昆虫角质层）可通过各向异性边界条件产生定向伸长，如果蝇翅片细胞通过顶端ECM蛋白Dumpy锚定，抵抗铰链收缩产生的张力，促进细胞扁平化和组织伸长。腔体压力也是重要输入，如斑马鱼Kupffer囊泡（KV）中，离子通量介导的细胞体积变化与静水压力共同作用，产生前部柱状和后部鳞状的不对称形态；果蝇翅膨胀时血淋巴压力驱动细胞扁平化。这些例子表明，上皮形状转变受内在力、局部力学和组织尺度应力传播的相互作用支配，通过全局力平衡约束和动态组织细胞变形。

**展望**
上皮细胞形状源于跨多个尺度的调控输入，细胞骨架力学、BM介导的局部机械环境以及组织尺度应力持续相互作用。未来需要量化几何形状、力生成和应力分布的时间分辨测量。体积成像与深度学习分割工具提供了三维组织几何信息，激光消融、微液滴力传感器等机械读数逐渐实现定量化。BM作为动态机械系统仍理解不足，其组装、重塑和异质性如何调控上皮形态是关键问题。急性扰动结合高时间分辨率成像有助于区分即时机械响应与长期反馈。建模框架需整合复杂非线性组织力学与生化调控信息，贝叶斯推断和机器学习将有助于约束参数空间。将生化信号网络纳入机械模型，实现机械化学耦合，是理解信号如何产生三维变形的重要步骤。长期目标是发展从描述性向预测性、机理性的上皮形态发生理论。