综述：用于脊髓损伤修复的电活性支架：调节电生理稳态

《Translational Research》：Electroactive Scaffolds for Spinal Cord Injury Repair: Modulating the Electrophysiological Homeostasis

　　

摘要

脊髓损伤是一种严重的神经系统疾病，其特点为神经元丢失、胶质细胞活化、电生理稳态紊乱以及神经回路中断。越来越多的证据表明，内源性生物电信号是调控神经发育、组织稳态和功能再生的重要因素。因此，重建电生理微环境已成为修复脊髓损伤的一种有前景的治疗策略。本综述系统总结了脊髓损伤后电生理稳态的动态变化，并探讨了生物电信号紊乱如何阻碍神经再生。此外，我们还全面介绍了电活性支架的最新进展，包括导电型、压电型和磁电型支架，重点分析了它们的电激活机制、材料特性、生物学功能以及临床应用潜力。尽管这三种类型的支架通过不同的机制产生电信号，但它们都旨在通过调节膜电位、离子通道活性和生物电信号来恢复电生理稳态。这种协同调控为神经再生创造了有利的环境，从而促进神经回路重建和功能恢复。目前的临床前研究充分证明了电活性支架的巨大治疗潜力，但在长期生物安全性、降解行为、刺激方案优化以及临床转化方面仍存在诸多挑战。最后，从机制导向的支架设计、智能生物电调控、标准化的临床前评估以及多学科整合等方面探讨了未来的发展前景。总体而言，本综述为理解电活性支架如何重建电生理微环境以恢复电生理稳态提供了统一的框架，也为其在脊髓损伤修复中的未来临床应用带来了新的见解。

引言

脊髓损伤是一种严重的神经系统疾病，其特征是脊髓结构受损，进而导致部分或完全的功能丧失。¹目前，全球有超过2000万人患有脊髓损伤，每年还有近100万新病例出现，给医疗、经济和社会带来了沉重负担。^{2, 3}目前，脊髓损伤的临床治疗主要包括早期手术减压、药物干预以及长期康复训练。虽然这些传统方法在缓解继发性损伤、控制炎症反应以及促进有限的组织修复方面有一定效果，但在重建神经网络连接和恢复受损区域的信号传导功能方面效果有限。⁴手术减压虽能减轻机械性压迫，但却无法促进神经再生；而药物则因靶点特异性差和作用时间短而受限。康复训练主要依靠残存的神经通路，但这些通路往往不足以实现有效的功能恢复。这些局限性都与脊髓损伤复杂的病理机制密切相关。除了最初的机械性损伤外，免疫系统、神经系统和血管系统引发的连锁反应会进一步加重组织损伤。这些过程会导致胶质细胞瘢痕形成、囊性空腔出现，以及轴突和髓鞘再生的严重抑制。^{5, 6}所有这些病理因素都会破坏损伤部位的结构性完整性和电生理通讯功能，从而导致慢性感觉和运动功能障碍。⁷因此，迫切需要开发出能够重建神经网络功能、恢复电生理微环境、调节局部损伤环境并促进神经再生的综合治疗策略，以克服现有治疗的局限性，推动脊髓损伤患者的功能恢复。

电信号是神经系统基本功能的基石，它负责协调信息传递、神经元发育、存活以及功能稳态的维持。神经元之间的通讯依赖于动作电位和突触传递，而这些过程又依赖于离子通道的协调活动以及神经递质的释放。除了在快速信号传导中的作用外，越来越多的证据表明，持续的电活动还具有更广泛的调控功能。它能调节基因表达、影响神经可塑性并促进神经再生，由此可见，生物电信号既是传递信息的载体，也是指导神经系统健康与修复的重要信号。研究表明，不同持续时间的神经元活动会诱导出不同的基因表达谱，这一发现为电活动与基因调控之间的关系提供了重要线索。⁸此外，最新研究还发现，电刺激可以调节活性调节的细胞骨架相关蛋白的转录活性及其在细胞核中的定位，而这种蛋白正是调控神经可塑性的关键因子。⁹综上所述，这些发现凸显了电生理稳态在神经修复中的核心作用，也为开发电活性治疗策略奠定了理论基础。在本综述中，重建电生理微环境被视为恢复脊髓损伤后电生理稳态的关键策略。这里所说的电生理微环境指的是受损脊髓局部的电学环境，而电生理稳态则是指维持有效神经信号传递和组织修复所必需的稳定生物电状态。

脊髓损伤会导致大量神经元和胶质细胞死亡，从而严重干扰正常的电信号传导。损伤发生后，轴突的脱髓鞘以及离子通道表达的变化都会降低动作电位传导的效率。¹⁰此外，虽然损伤部位形成的胶质细胞瘢痕在急性期具有保护作用，但从长远来看却会阻碍轴突的再生和重构。¹¹所有这些因素共同导致了损伤部位前后区域之间信号传导的中断，进而造成感觉和运动功能的丧失。不过，最新研究显示，即使在脊髓损伤的慢性阶段，一些受损的神经元仍然具有再生潜力，这就为利用电信号来促进修复提供了可能。^{4, 12}得益于生物活性材料的快速发展，那些具有类似脊髓导电特性的仿生神经再生支架不仅能够重新连接断裂的神经回路，还能释放局部电刺激或治疗性物质（如细胞因子、药物或细胞），以此调节损伤后的微环境，最终促进功能恢复。^{13, 14}

本综述从机制角度全面介绍了用于脊髓损伤修复的电活性支架，重点阐述了这类生物材料如何通过多种策略重建受损的电生理微环境，从而促进神经修复。与以往主要关注导电生物材料、电刺激或基于材料分类的电活性支架的综述不同，本综述将脊髓损伤的病理机制、内源性生物电信号、仿生支架设计以及多种电活性策略整合到一个统一的框架之中，明确了导电型、压电型和电磁感应型支架在重建电生理微环境方面的作用（见表1）。首先，本综述总结了内源性生物电信号在神经系统中的生理作用以及脊髓损伤后的病理改变，随后探讨了电活性支架的仿生设计原则。接着，系统介绍了导电型、压电型和电磁感应型支架的最新研究成果，重点分析了它们的作用机制、生物学依据以及临床应用潜力，而不仅仅关注材料本身的特性。最后，从电生理微环境重建的角度探讨了当前面临的挑战以及未来的发展方向，为设计更先进的电活性支架并推动其临床应用提供了理论框架和实施路径。

章节节选

神经系统发育中的生物电动力学

神经系统的发育是一个极为精确且复杂的过程，其中生物电信号起着至关重要的作用。从神经管形成到神经元分化以及突触连接的建立，整个发育过程中都离不开电信号的作用。¹⁹在神经系统发育的早期阶段，离子通道和跨膜电位的空间分布就已经表现出明显的不对称性。这种生物电梯度

电活性支架的设计原则与仿生策略

将电活性支架应用于脊髓损伤修复时，需要考虑若干关键的设计要素。本节将从生物电特性、机电耦合、多尺度结构设计以及生物降解性等角度，系统阐述电活性支架的设计原则与仿生策略。

用于重建脊髓损伤电生理稳态的电活性支架

电活性支架因其能够提供多种策略来重建受损的电生理微环境，而成为修复脊髓损伤最具前景的生物材料平台之一。与传统主要提供结构支撑的生物材料不同，电活性支架能够主动调节受损脊髓内的生物电信号。导电型支架能够形成导电性生物界面，从而有助于内源性电信号的传递

结论与展望

由于中枢神经系统的再生能力有限，加之损伤后复杂的病理过程，脊髓损伤仍然是再生医学领域面临的重大挑战之一。越来越多的证据表明，内源性生物电信号并非仅仅是生理现象，更是调控神经元存活、可塑性以及组织再生的重要因素。从这个角度来看，重建受损的电生理微环境具有重要的意义

作者贡献

苏晓晨负责文献检索并撰写了初稿。王胜龙和田静协助进行了文献搜集工作，张祖豪和赵松川则参与了文本的编辑与润色。雷波教授和张英刚教授负责整体构思、提供关键修改意见并监督整个研究工作。

CRediT作者贡献说明

苏晓晨：可视化、方法学、研究实施、资金获取、正式分析、概念构思。王胜龙：方法学、研究实施、正式分析、数据整理。田静：正式分析、数据整理。张祖豪：方法学、数据整理。赵松川：数据整理、概念构思。雷波：数据整理、概念构思。张英刚：监督、方法学、数据整理、概念构思。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了中央高校基本科研业务费（项目编号：xzy022025073）的支持。该资金支持并未对本研究的结果产生任何影响。

Xiaochen Su|Shenglong Wang|Jing Tian|Zuhao Zhang|Songchuan Zhao|Bo Lei|Yingang Zhang

中国西安710000，西安交通大学第一附属医院骨科