综述：从血流改善到慢性肾病中的定位作用：SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂的机制互补性

《Translational Research》：From FLOW to translational positioning in chronic kidney disease: mechanistic complementarity of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists

　　摘要：慢性肾脏病是心肾代谢综合征中的核心环节，仍存在显著的心血管和肾脏风险。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在多项慢性肾脏病结局试验中均显示出可重复的延缓疾病进展及降低心力衰竭风险的效果，而GLP-1受体激动剂则在对心血管代谢疾病患者群体中具有明确的心血管保护作用。FLOW试验（每周一次使用司美格鲁肽评估肾功能）为2型糖尿病合并慢性肾脏病的患者使用司美格鲁肽提供了有力的肾脏保护证据，不过这种肾脏益处是否属于GLP-1受体激动剂类的普遍效应仍有待明确。本综述通过以机制互补性为核心的转化框架，整合现有研究证据，而非简单地将这两种药物视为叠加疗法。SGLT2抑制剂主要通过减轻近端肾小管负担及血流动力学压力，并通过模拟禁食状态的代谢重编程来改善氧应激平衡及细胞功能。GLP-1受体激动剂则主要通过抑制无菌性炎症、维持内皮完整性以及限制纤维化进程来促进免疫与血管修复。这些作用机制似乎都指向线粒体稳态、自噬作用以及屏障功能的维持。我们认为，目前最有意义的临床启示并非固定的用药方案，而是根据患者表型特征来评估剩余风险、规划后续研究顺序，并为不同慢性肾脏病表型的联合治疗确定合理的机制评估指标。

引言：2型糖尿病中的慢性肾脏病即便在采用当前标准治疗方案后，仍存在较高的肾脏和心血管风险。因此，现有的治疗目标已不止于控制血糖，更注重综合降低心肾风险。传统的慢性肾脏病管理主要集中在控制血压、白蛋白尿和血糖水平上。即便使用了RAAS抑制剂及新型降糖药物，剩余风险依然存在——尤其是在糖尿病肾病以及肥胖/胰岛素抵抗相关的表型中——这可能与肾小球与肾小管的共同负荷、缺氧应激、炎症-纤维化反应以及神经激素活性增强有关。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的出现改变了这一领域的研究格局，其带来的心肾保护作用无法仅用降糖效果来解释，且这种保护作用也见于非糖尿病性慢性肾脏病患者。多项专门的结局试验（如CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）将近端肾小管负荷视为心肾风险的重要驱动因素，从而推动了将SGLT2抑制剂作为基础性器官保护疗法纳入指南推荐。随后，胰高血糖素样肽-1受体激动剂在糖尿病患者中降低了重大不良心血管事件的发生率，而SELECT试验则进一步证明了该类药物对已有动脉粥样硬化性心血管疾病但无糖尿病的超重/肥胖患者的 cardiovascular保护作用。FLOW试验则为司美格鲁肽在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的肾脏保护作用提供了有力的证据，这也引发了人们对于如何在不同慢性肾脏病表型中合理序贯或联合使用GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的兴趣。因此，FLOW试验之后关键的临床问题并非仅仅判断这两类药物是否都有益处，而是如何根据患者表型、剩余风险及治疗优先级来确定它们的应用方式。SGLT2抑制剂目前已获得基于结局研究的认可，可作为基础性的心肾保护疗法，而GLP-1受体激动剂在伴有白蛋白尿的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中则展现出更显著的肾脏保护作用。不过，关于GLP-1受体激动剂发挥肾脏保护作用的主要机制仍存在不确定性，且在常规慢性肾脏病治疗中，关于早期联合使用、最佳用药顺序或基于生物标志物的用药调整的直接证据仍然有限。在本篇综述中，我们总结了现有的结局研究证据及其适用范围，探讨了这两类药物在可能具有互补作用的临床机制方面，同时提出了一个基于患者表型特征的用药序贯或联合策略框架。将这两类药物一起考虑的依据在于，它们在肾小管损伤、血管损伤以及免疫代谢损伤途径上虽作用机制各有不同，但可能存在互补效应。我们的目的并非宣称两者之间存在确定的协同作用，而是希望能在明确的剩余风险框架下更有针对性地运用这些疗法，明确哪些情况下的互补作用具有临床合理性，哪些方面的证据已经得到结局研究的支持，以及哪些领域仍需进一步的试验验证（见图1）。为提高透明度，本文所采用的文献检索方法、证据优先级判定标准以及滚雪球式文献筛选方法均在框1中进行了总结。

文献检索方法（PubMed + 滚雪球式筛选）：为撰写本综述，我们在2026年1月17日之前对PubMed/MEDLINE数据库进行了针对性检索，同时结合滚雪球式筛选方法进一步查找相关文献。检索时优先考虑以下几类文献：（i）具有肾脏或心血管方面明确结局指标的专门结局试验；（ii）人类相关的机制研究；（iii）能够阐明与慢性肾脏病进展及器官保护相关机制的选定的临床前研究。我们的目的是进行有针对性的综合分析，而非全面梳理所有相关证据。

伦理声明：本文为一篇综述性文章，未涉及任何新的实验研究，包括涉及人类受试者、人类组织、动物实验或可识别个人信息的实验。因此，无需经过机构伦理审查，也不需要获得受试者知情同意。本文的撰写遵循了生物医学领域的相关伦理准则以及目标期刊的作者写作规范。

章节要点：
糖尿病肾病与非糖尿病性慢性肾脏病：明确肾脏保护作用适用的患者群体。SGLT2抑制剂的有效性有来自针对糖尿病性及非糖尿病性慢性肾脏病的多项专门结局试验的支持，表明这类药物在整体上都具有相似的肾脏保护作用。相比之下，GLP-1受体激动剂在肾脏保护方面的有力证据目前主要来自FLOW试验中针对2型糖尿病合并白蛋白尿慢性肾脏病患者的研究。将其作用推广到其他GLP-1受体激动剂、非糖尿病性慢性肾脏病或白蛋白尿水平较低的患者群体则尚缺乏足够证据，需进一步研究。

SGLT2抑制剂：与肾脏保护相关的血流动力学及代谢作用机制。SGLT2抑制剂所提供的心肾保护作用并不仅源于降糖效应，表明肾小管负荷、血流动力学变化以及细胞应激通路均对其肾脏保护作用有所贡献。

GLP-1受体激动剂：与肾脏保护相关的炎症、内皮及血管作用机制。FLOW试验已为司美格鲁肽在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的肾脏保护作用提供了有力证据，这也促使人们开始研究GLP-1受体激动剂的生物学特性是否能够影响无菌性炎症、微血管损伤以及纤维化进程。在本节中，机制讨论主要从GLP-1受体激动剂类别的整体角度展开，重点分析那些与受体介导作用或特定作用路径相关的证据，而关于肾脏保护作用的明确结论则主要基于FLOW试验中司美格鲁肽的研究结果。在此背景下，炎症抑制等机制也可能对肾脏保护发挥作用。

机制互补性、相互调节作用及转化研究：由于这两类药物的作用机制起点不同——一类作用于肾小管负荷和血流动力学压力，另一类则作用于炎症、内皮及血管功能——因此理解它们之间的相互作用需从两个层面入手：首先是它们在下游共同参与的稳态维持机制，其次是机体层面的补偿性调控机制（见表1）。

安全性、耐受性及实际应用情况：只有当一种基于患者表型特征的用药策略的安全边界及实施难度都明确时，它才具有临床意义。对于SGLT2抑制剂而言，主要需要关注的问题包括体液容量状况、生殖器真菌感染、少数易发生酮症酸中毒的情况，以及早期eGFR下降的意义。通常情况下，最初的eGFR下降应被视为一种血流动力学反应，而非治疗失败，前提是这种下降幅度不会过大，且没有伴随低血容量、低血压或急性疾病。

结论：SGLT2抑制剂仍然是慢性肾脏病中最为成熟的器官保护疗法，而司美格鲁肽在FLOW试验之后为这类药物提供了有力的肾脏保护证据，不过GLP-1受体激动剂类的更广泛作用机制仍需进一步研究。目前最合理的结论是，并非所有慢性肾脏病患者都需要立即接受两种药物的联合治疗，而是这两类药物似乎分别针对剩余风险的不同组成部分发挥作用：一类作用于肾单位负担，另一类则作用于其他相关风险因素。

CRediT作者贡献说明：
田雪：概念设计、数据整理、初稿撰写、修订编辑、资金筹集。马晓英：概念设计、研究实施、修订编辑、资金筹集。宋恩雪：概念设计、数据整理、初稿撰写、修订编辑。李希莲：可视化处理、修订编辑。傅文兰：数据整理、研究实施、可视化处理、初稿撰写、修订编辑。何海伟：数据工作。

资金支持：本研究得到了沧州市科技计划自筹项目（2023-202423244102075）、河北省卫生健康委员会2026年度科研计划项目（20261292）以及中国军事重点学科建设项目（HL21JD1206）的支持。这些资助方并未参与本研究的设计、数据收集、分析或结果解读工作，也未对论文的发表或撰写过程施加任何影响。

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CRediT作者贡献说明（补充版）：
田雪：初稿撰写、有效性验证、资源获取、资金筹集、正式分析、数据整理、概念设计。马晓英：初稿撰写、有效性验证、研究方法设计、资金筹集、数据整理。宋恩雪：修订编辑、有效性验证、资源获取、研究实施、数据整理。李希莲：修订编辑、有效性验证、研究实施、数据整理。傅文兰：修订编辑、可视化处理、软件应用、研究实施。

利益冲突声明：所有作者均已了解目标期刊关于利益冲突披露的政策，且声明不存在任何利益冲突。

致谢：作者们感谢那些研究成果为本综述提供证据基础的各位研究人员及研究团队。

作者名单：田雪|马晓英|宋恩雪|李希莲|傅文兰|何海伟|高志远|高彪
单位：中国河北省沧州市运河区新华西路16号沧州中心医院营养科，邮编061001；沧州市邮编061012。